В группу бронхолитических препаратов входят препараты симпатомиметики (бета 2-агонисты), антихолинергические средства (М-холинолитики), метилксантины (теофиллины).

Бета-2-агонисты по продолжительности действия подразделяются на препараты короткого и пролонгированного действия.

Бета-2-агонисты короткого действия являются наиболее эффективными бронхолитическими препаратами для облегчения симптомов (свистящих хрипов, стеснения в грудной клетке и кашля) и оказания экстренной помощи. Они способны быстро расширить суженые бронхи. При их ингаляционном применении бронходилатирующий эффект наступает через 5-10 мин. Назначают их не более 4 раз в день.

Эффект пролонгированных бета-2-агонистов наступает позже. В связи с чем, эти препараты не предназначены для купирования приступов бронхоспазма, а могут быть рекомендованы для более длительной постоянной терапии с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания, а также является альтернативой увеличения доз ингаляционных ГКС. Их недостатком является то, что пациенты, принимающие эти препараты, обречены всегда иметь при себе быстродействующий ингаляционный кортикостероид, на тот случай, если профилактическое действие бета-2-агониста окажется недостаточным, и у них появятся проблемы с дыханием. Эти лекарственные средства могут применяться в качестве дополнительной терапии при умеренном и тяжелом течении астмы. Однако мнения относительно целесообразности длительного применения пролонгированных симпатомиметиков достаточно противоречивы. Некоторые исследователи считают, что постоянное применение таких препаратов длительное время может ухудшить прогноз в течении самого заболевания, другие опасаются более скорого развития тахифилаксии, однако это не однозначно и требует дальнейшего изучения Основные требования, предъявляемые к современным симпатомиметическим средствам - их высокая эффективность и селективность. Побочное действие на сердечно-сосудистую систему у таких препаратов сводится до минимума. Основной недостаток большинства бета-2-агонистов – короткая продолжительность действия (4 - 6 ч), требующая частого их применения в течение суток и низкая концентрация препарата в крови в ночное время.

Сравнительная характеристика основных препаратов бета-2-агонистов представлена в таблице 2.

Сравнительная характеристика основных бета-2-агонистов, применяемых в лечении бронхиальной астмы.

М-холинолитики (антихолинергические средства) не являются препаратами первой линии при терапии обострения БА, их эффективность при БА уступает симпатомиметикам. Антихолинергические препараты оказывают ряд эффектов, затрудняющих их применение: вызывают сухость слизистых оболочек носоглотки и верхних дыхательных путей, снижают секрецию бронхиальных желез и подвижность ресничек эпителия, то есть угнетают эвакуаторную функцию бронхов, увеличивают число сердцебиений, стимулируют расширение зрачка, покраснение кожи. Поэтому при стабильном течении БА антихолинергические препараты занимают более скромное место по сравнению с бета-2-агонистами. В России наиболее распространен из антихолинергических препаратов - ипратропиума бромид (Атровент®). Преимущества данного препарата в том, что он обладает более длительным действием, чем симпатомиметики, общая продолжительность его действия составляет околоч., начало действия наблюдается уже через 5 мин., а пик действия наступает через 1,5 часа.

Холинергические препараты преимущественно применяются:

При преобладании признаков бронхита,

При "кашлевой астме" (кашель как эквивалент приступа астмы),

При бронхиальной обструкции, провоцируемой физической нагрузкой, холодом, вдыханием пыли, газов;

При бронхообструктивном синдроме с выраженной бронхореей ("влажная астма"),

У больных БА с противопоказаниями к назначению бета-2-адреностимуляторов;

При психогенной астме и особенностях гормонального фона (предменструальная астма, сочетание астмы с тиреотоксикозом) применение комплекса холинолитических и успокаивающих средств имеет преимущество по сравнению с бета-2-адреномиметиками;

При ночной астме,

При астме, индуцированной атмосферными поллютантами и химическими ирритантами,

В ряде случаев холинолитики используют в комбинации с бета-2-агонистами. Однако комбинированные препараты применяются при блечении БА редко, т.к. лечение стандартными препаратами, такими как бета-2-агонистами или ипратропиума бромидом, более эффективно и позволяет избирательно дозировать каждый препарат. Примуществом является то, что такая комбинация обладает синергизмом и позволяет снизить риск побочных эффектов составляющих компонентов. Комбинированная терапия приводит также к большему бронхорасширяющему эффекту по сравнению с монотерапией и может значительно увеличить его длительность. Основные комбинированные препараты ипратропиума с бета-2-агонистами: ипратропиум/фенотерол (Беродуал®) и ипратропиум/сальбутамол (Комбивент®). Эти препараты преимущественно применяются в составе комплексной терапии тяжелых приступов удушья - ингаляции через небулайзер.

Из метилксантинов при лечении бронхиальной астмы применяются препараты теофиллин и аминофиллин.

Из-за ряда неблагоприятных побочных эффектов, которые могут возникнуть при передозировке данными препаратами, требуется мониторинг концентрации теофиллина в крови. Аминофиллин (смесь теофиллина и этилендиамина, которая в 20 раз растворима, чем сам теофиллин) вводится внутривенно, очень медленно (не менее 20 минут). Внутривенный аминофиллин играет важную роль при купировании тяжелых приступов БА, толерантных к небулизированным формам бета-2-агонистов. Аминофиллин также применяется у больных с сердечной недостаточностью при её сочетании с астмой или бронхитом, при гипертензии малого круга кровообращения. В организме аминофиллин высвобождает свободный теофиллин.

Современные бета-2-адреномиметические препараты и противовоспалительные средства «потеснили» препараты теофиллина в терапии астмы. Показаниями для преимущественного применения при БА являются:

В приступном периоде астмы в виде курса внутривенных капельных вливаний 5-10 мл 2,4% раствора совместно с препаратами калия и (при показаниях) кортикостероидами на физиологическом растворе;

Препараты теофиллина продленного действия с индивидуальным подбором дозы (от 0,1 до 0,5 г) эффективны для лечения ночных приступов астмы;

При хроническом течении астмы применение пролонгированных препаратов теофиллина способно существенно снизить дозу бета-2-адреномиметиков и уменьшить выраженность симптомов БА.

С анализом рынка бронхолитических препаратов Вы можете познакомиться в отчете Академии Конъюнктуры Промышленных Рынков «Российский рынок препаратов для лечения бронхиальной астмы».

Академия Конъюнктуры Промышленных Рынков

Лекарственные средства

Средства, стимулирующие отхаркивание

Рефлекторно действующие препараты

К ним относят препараты термопсиса, истода, алтея, солодки, мать-и-мачехи. При приеме внутрь препараты этой группы оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы желудка, что рефлекторно усиливает секрецию слюнных желез и слизистых желез бронхов. Действие этих препаратов непродолжительно, поэтому необходимы частые приемы малых доз (каждые 2-4 часа). Из отхаркивающих средств назначают обильное щелочное питье, настои и отвары алтея, термопсиса - до 10 раз в день. Отхаркивающие средства применяют как в период обострения заболевания, так и в период ремиссии.

Препараты резорбтивного действия: йодид натрия и калия, гидрокарбонат натрия и другие солевые препараты. Они увеличивают бронхиальную секрецию, вызывают разжижение бронхиального секрета и тем самым облегчают отхаркивание.

Таблетки и драже по 8, 12, 16 мг. Микстура во флаконе.

Сироп. Раствор для перорального применения. Взрослым назначают по 8-16 мг 4 раза в день.

Таблетки по 8 мг 100 штук в упаковке. Раствор для перорального применения. Эликсир. Назначают по 8-16 мг 4 раза в день.

Таблетки по 30 мг 20 штук в упаковке. Капсулы ретард по 75 мг по 10 и 20 штук в упаковке. Раствор для перорального применения по 40 и 100 мл во флаконах. Сироп 100 мл во флаконах. Обычная суточная доза препарата в таблетках - 60 мг. Принимают по 1 таблетке 2-3 раза в день с пищей, запивая небольшим количеством жидкости. Капсулы продленного действия (капсулы ретард) назначают по 1 штуке утром. Раствор в течение первых 2-3 дней прописывают по 4 мл 3 раза в сутки, а затем по 2 мл 3 раза в сутки. Препарат в виде сиропа рекомендуют взрослым в первые 2-3 дня по 10 мл 3 раза в день, а затем по 5 мл 3 раза в день.

Таблетки по 30 мг 50 штук в упаковке. Сироп по 100 мл во флаконах. Назначают по 30 мг 2-3 раза в день.

Существует также большое количество комбинированных препаратов: доктор МОМ, бронхолитин, бронхикум и т. д.

В настоящее время появился препарат, который обладает одновременно противовоспалительным и бронхорасширяющим эффектом. Этот препарат называется эреспал (фенспирид). При лечении эреспалом происходит уменьшение степени обструкции дыхательных путей, снижается количество выделяемой мокроты, что связано как с уменьшением образования, так и с уменьшением выделения секрета, то есть препарат действует в плане уменьшения избыточного образования слизи. Выпускается в таблетках по 80 мг (30 таблеток в упаковке). Препарат назначают по 2-3 таблетки в день.

Аэрозольтерапия фитонцидами и антисептиками может проводиться с помощью ультразвуковых ингаляторов, которые создают однородные аэрозоли с оптимальным размером частиц, проникающие до периферических отделов бронхиального дерева. Использование лекарственных средств в виде аэрозолей обеспечивает их высокую местную концентрацию и равномерное распределение препарата в бронхиальном дереве. С помощью аэрозолей можно ингалировать антисептики фурацилин, риванол, хлорофиллипт, сок лука или чеснока (разводится 0,25%-ным раствором новокаина в соотношении 1:30), настой пихты, конденсат брусничного листа, диоксидин. После аэрозольной терапии проводится постуральный дренаж, вибрационный массаж.

В периоды ремиссии хронического бронхита проводят мероприятия вторичной профилактики, направленные на предупреждение обострений. Наиболее предпочтителен и безопасен ингаляционный путь введения препаратов, который обычно не вызывает серьезных побочных эффектов. При таком способе введения бронхорасширяющий препарат попадает сразу в бронхи. Существует большое разнообразие ингаляторов, а наиболее распространены дозированные.

Для того чтобы обеспечить максимальное попадание лекарственного препарата в глубь дыхательных путей, очень важно правильно пользоваться дозированным ингалятором.

Техника пользования ингалятором следующая:

Встряхнуть ингалятор (чтобы получить однородный по размеру частиц аэрозоль); cнять защитный колпачок (многие пациенты забывают это делать); несколько запрокинуть голову назад (чтобы немного распрямить верхние дыхательные пути и обеспечить свободное поступление лекарства в бронхи); перевернуть ингалятор дном вверх (мундштук должен быть внизу); cделать полный выдох.

Начиная делать вдох, нажать на дно ингалятора и глубоко вдохнуть лекарство (сделать только одно нажатие на дно баллончика). Задержать дыхание на 5-10 секунд (чтобы лекарство осело на стенку бронхов). Сделать спокойный выдох. При необходимости повторить манипуляцию.

Важно понять, что несмотря на хорошее самочувствие, необходимо проводить регулярное лечение. Связано это с тем, что прогрессирование процесса происходит незаметно, исподволь, в течение многих лет. Поэтому, когда у пациента появляются выраженные изменения самочувствия (одышка при небольшой физической нагрузке и в покое), процесс изменений в бронхах выражен уже значительно. Следовательно, для того чтобы приостановить прогрессирование процесса, необходимо начинать лечиться как можно раньше, то есть непосредственно с момента установления диагноза.

Еще одно положение, на которое хотелось бы обратить внимание, - это то, что лечение хронического обструктивного бронхита - не вопрос временного уменьшения одышки, или эпизодического, курсового лечения каким-либо препаратом. Лечение заболевания - это терапия, проводимая регулярно в течение многих месяцев и лет. Только так можно замедлить темпы прогрессирования заболевания и сохранить удовлетворительное самочувствие и хорошую физическую активность в течение длительного времени.

Так как в развитии и прогрессировании хронического обструктивного бронхита основную роль играет сужение бронхов, то для постоянного лечения заболевания применяют в основном препараты, расширяющие бронхи. Идеальный бронхорасширяющий препарат для лечения хронического обструктивного бронхита должен отвечать следующим требованиям: высокая эффективность; минимальное число и выраженность побочных реакций; сохранение эффективности несмотря на длительное применение.

Этим требованиям на сегодняшний день более всего отвечают ингаляционные холинолитики. Они обладают действием в основном на крупные бронхи. Препараты этой группы характеризуются выраженным бронхорасширяющим действием и минимальным количеством побочных эффектов. К ней относятся атровент, тровентол, трувент.

Эти препараты не вызывают тремора (дрожи), не оказывают воздействия на сердечно-сосудистую систему. Начинают лечение атровентом обычно с 2-х ингаляций 4 раза в сутки. Уменьшение бронхиальной обструкции и, следовательно, улучшение самочувствия наступает не ранее 7-10-го дня после начала терапии. Возможно увеличение дозы препарата довдохов в сутки. Препараты этой группы используются для базисной длительной бронхорасширяющей терапии. Предпочтительно использовать дозированный ингалятор со спейсером.

Дозированный аэрозоль. 300 доз по 20 мкг.

Ингаляционные В-2-Агонисты короткого действия

Также оказывают бронхорасширяющее действие. Эти препараты при хроническом обструктивном бронхите менее эффективны, чем холинолитики. Препараты этой группы рекомендуется использовать не более 3-4 раз в день или в качестве профилактики перед физической нагрузкой. Комбинированное применение ингаляционных бетта-2-агонистов короткого действия у больных хроническим обструктивным бронхитом более эффективно, чем терапия бронхорасширяющими препаратами одной группы.

Необходима осторожность в применении препаратов группы бетта-2-агонистов пожилым людям, особенно при наличии сердечно-сосудистых заболеваний.

Побочные эффекты: возможна дрожь кистей рук, внутренняя дрожь, напряженность, сердцебиение, тошнота, рвота.

Наиболее распространенными препаратами этой группы являются следующие.

Беротек (фенотерол). Дозированный аэрозоль для ингаляций. 300 ингаляционных доз по 200 мкг.

Беротек-100 (фенотерол). (Берингер Ингельхайм, Германия). Дозированный аэрозоль, содержащий более низкую дозу препарата,мкг.

Дозированный аэрозоль по 100 мкг в одной дозе.

Вентолин (сальбутамол). Аэрозольный ингалятор по 100 мкг в одной дозе.

Существует препарат, представляющий собой комбинацию препаратов этих двух групп.

Беродуал (20 мкг ипратропиума бромида + 50 мкг фенотерола). Два бронхорасширяющих препарата, содержащихся в беродуале, обладают в комбинации более сильным эффектом, чем каждый из них в отдельности. В случае неэффективности комбинированного лечения ингаляционными холинолитиками и бетта-2-агонистами короткого действия врач может порекомендовать вам препараты еще одной группы.

Основным представителем группы метилксантинов является теофиллин. Он оказывает более слабое бронхорасширяющее действие по сравнению с ингаляционными холинолитиками и бета-2-агонистами. Однако, кроме бронхорасширяющего действия, препараты этой группы обладают рядом других свойств: предотвращают или уменьшают утомление дыхательной мускулатуры; активизируют двигательную способность реснитчатого эпителия; стимулируют дыхание.

Побочные эффекты: раздражение слизистой оболочки желудка, боль в эпигастральной области, тошнота, рвота, понос, возбуждение, бессонница, беспокойство, головная боль, дрожь, учащенное сердцебиение, аритмии, снижение артериального давления.

Из препаратов группы теофиллина наибольший интерес представляют его продленные формы.

Существует большое число предлагаемых препаратов этой группы. Назначаются они врачом. Доза и схема лечения зависят от степени тяжести заболевания и некоторых других индивидуальных факторов.

Препараты I поколения (принимаются 2 раза в день)

Таблетки по 0,3 г. 50 штук в упаковке.

Слоу-филлин. Таблетки по 0,1 и 0,2 г. 100 штук в упаковке.

Капсулы-ретард по 0,1, 0,2, 0,3 г. 20, 60 и 100 штук в упаковке.

Капсулы по 0,125 и 0,25 г. 40 штук в упаковке.

Таблетки по 0,2 и 0,3 г. 100 штук в упаковке.

Препараты II поколения (принимаются 1 раз в день)

Капсулы-ретард по 0,375 и 0,25 г. 20, 50, 100 штук в упаковке.

Еще одной группой препаратов, которую можно посоветовать принимать в качестве базисной терапии, являются глюкокортикостероиды. При хроническом обструктивном бронхите их назначают в тех случаях, когда обструкция дыхательных путей остается тяжелой и обусловливает потерю трудоспособности несмотря на прекращение курения и оптимальную бронхорасширяющую терапию. Эти препараты врач обычно назначает в таблетированном виде на фоне продолжающейся терапии бронхорасширяющими средствами. Наиболее распространенным из этой группы является преднизолон.

Все вышеперечисленные препараты относятся к средствам базисной терапии, то есть при назначении их следует принимать регулярно в течение длительного времени. Только в этом случае можно рассчитывать на успех терапии. Хотим еще раз подчеркнуть необходимость прекращения курения как одного из факторов, значительно утяжеляющих состояние и ускоряющих прогрессирование заболевания.

При хроническом бронхите используются методы повышения неспецифической резистентности организма. С этой целью применяют адаптогены - экстракт элеутерококка по 40 капель 3 раза в день, настойку женьшеня по 30 капель 3 раза в день, настойки аралии, родиолы розовой, пантокрина в тех же дозах, сапарала по 0,05 г 3 раза в день. Действие этих препаратов многогранно: они положительно влияют на работу иммунной системы, обменные процессы, повышают устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям внешней среды и влияниям инфекционных факторов.

Источник: Энциклопедия традиционной и нетрадиционной медицины

Лечение и профилактика

быстро воздействуют на бронхиальную обструкцию, улучшая самочувствие больных в короткие сроки. При длительном применении б2-агонистов к ним развивается резистентность, после перерыва в приеме препаратов их бронхорасширяющее действие восстанавливается. Снижение эффективности б2-адреностимуляторов и, как следствие, ухудшение бронхиальной проходимости связаны с десенситизацией б2-адренорецепторов и уменьшением их плотности вследствие длительного воздействия агонистов, а также с развитием «синдрома рикошета», характеризующегося резким бронхоспазмом. «Синдром рикошета» вызван блокадой б2-адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и нарушением дренажной функции бронхиального дерева из-за развития синдрома «замыкания легких». Противопоказаниями к применению б2-агонистов при ХОБЛ являются повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, тахиаритмии, пороки сердца, аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия, декомпенсированный сахарный диабет, тиреотоксикоз, глаукома, угрожающий аборт. Особенно осторожно необходимо применять эту группу препаратов у пожилых пациентов с сопутствующей патологией сердца.

Особенности b2-агонистов короткого (сальбутамол, фенотерол) и длительного (формотерол, сальметерол) действия.

Дозированный ингалятор 100 мкг/ингаляционная дозамкг/6-8 ч (максимуммкг в сутки) Дискхалермкг/блистермкг/6-8 ч (максимум 1600 мкг/сут Небулайзер 2,5-5,0 мг каждые 6 ч

Наиболее частые побочные эффекты: Тремор Головная боль Возбуждение Гипотония Приливы Гипокалиемия Тахикардия Головокружение

Дозированный ингалятор 100 мкг/ингаляционная дозамкг/6-8 ч (максимуммкг в сутки) Небулайзер 0,5-1,25 мг каждые 6 ч

Начало действия: 5-10 мин Максимальное действие:мин Длительность эффекта: 3-6 ч

Мониторинг побочных эффектов Анализ симптоматики Контроль АД Контроль ЧСС Контроль электролитов

12 мкг/капсула 12 мкг/12 ч (максимум 48 мкг/сут)

Начало действия:мин Длительность эффекта: 12 ч

Дозированный ингалятор 25 мкг/ингаляционная дозамкг/12 час (максимум 100 мкг/24 ч) Дискхалер 50 мкг/блистер 50 мкг/12 ч Дискус 50 мкг/ингаляционная доза 50 мкг/12 час

Начало действия: 10-2 мин Длительность эффекта: 12 ч

присоединяют к терапии при недостаточной эффективности первых двух групп препаратов, они уменьшают системную легочную гипертензию и усиливают работу дыхательных мышц.

Данные лекарственные средства обладают выраженной противовоспалительной активностью, хотя у больных ХОБЛ она выражена существенно меньше, чем у пациентов с астмой. Короткие (10-14 дней) курсы системных стероидов используются для лечения обострений ХОБЛ. Длительное применение этих препаратов не рекомендуется из-за опасности развития побочных эффектов (миопатия, остеопороз и др.).

Показано, что они не оказывают влияния на прогрессирующее снижение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ. Их высокие дозы (например, флутиказона пропионат 1000 мкг/сут) могут повышать качество жизни пациентов и снижать частоту обострений ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения.

Причины относительной стероидной резистентности воспаления дыхательных путей при ХОБЛ являются предметом интенсивных исследований. Возможно, она обусловлена тем, что кортикостероиды увеличивают продолжительность жизни нейтрофилов за счет торможения их апоптоза. Молекулярные механизмы, лежащие в основе устойчивости к действию глюкокортикоидов, изучены недостаточно. Появились сообщения о снижении под влиянием курения и свободных радикалов активности деацетилазы гистонов, являющейся мишенью для действия стероидов, что может уменьшать тормозящее влияние глюкокортикоидов на транскрипцию «воспалительных» генов и ослаблять их противовоспалительное действие.

СИНДРОМЫ И НЕОТЛОЖНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ.

5.1 ОБОСТРЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Бронхиальная астма - это заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление и гиперреактивность бронхов, клинически проявляющееся бронхиальной обструкцией, изменяющейся с течением времени. Повторные эпизоды, навязчивый непродуктивный кашель, особенно ночью и/или ранним утром - это симптомы распространенной, но вариабельной обструкции бронхиального дерева, частично обратимой спонтанно или исчезающей под влиянием лечения.

Известны 4 механизма обструкции дыхательных путей:

Спазм гладких мышц;

Отек слизистой дыхательных путей;

Гиперсекреция с образованием слизистых пробок;

Склероз стенки бронхов при длительном и тяжелом течении заболевания.

Таким образом БА представляет собой хроническое, аллергическое воспаление дыхательных путей, приводящее к гиперреактивности бронхов, их обструкции вследствие бронхоконстрикции, отека слизистой и обтурации вязким секретом, клинически проявляющееся респираторными симптомами.

Диагностические критерии БА

Диагноз БА на догоспитальном этапе ставится на основании жалоб, анамнеза заболевания и клинического обследования.

1. Жалобы и анамнез заболевания.

Наличие приступов удушья или одышки, появление свистящих хрипов, кашля и их исчезновение спонтанно или после применения бронходилататоров и противовоспалительных препаратов. Связь этих симптомов с факторами риска БА (см. факторы риска БА). Наличие в анамнезе у больного или его родственников установленной БА или других аллергических заболеваний.

2. Клиническое обследование.

Вынужденное положение, участие вспомогательной дыхательной мускулатуры в акт дыхания, сухие хрипы, которые слышны на расстоянии и/или при аускультации над легкими.

При наличии (в том числе и у больного) пикфлоуметра или спирометра регистрируется значительная бронхообструкция - объем форсированного выдоха за 1сек (ОФВ1) или пиковая скорость выдоха (ПСВ) менее 80% от должных или нормальных значений.

Критерии обострения БА

Обострение БА может протекать в виде острого приступа или затяжного состояния бронхиальной обструкции.

Приступ БА - остро развившееся и/или прогрессивно ухудшающееся экспираторное удушье, затрудненное и/или свистящее дыхание, спастический кашель, или сочетание этих симптомов, при резком снижении показателя пиковой скорости выдоха.

Обострение в виде затяжного состояния бронхиальной обструкции характеризуется длительным (дни, недели, месяцы) затруднением дыхания, с клинически выраженным синдромом бронхиальной обструкции, на фоне которого могут повторяться острые приступы БА различной тяжести.

Обострения бронхиальной астмы являются ведущей причиной вызовов “скорой помощи” и госпитализации пациентов.

Оценка обострения БА проводится по клиническим признакам и (при наличии пикфлоуметра) функциональным дыхательным пробам. Обострение по степени тяжести может быть легким, среднетяжелым, тяжелым и в виде астматического статуса.

Таблица 1. Классификация тяжести обострения БА * .

Резко снижена, вынужденное положение

Резко снижена или отсутствует

Не изменено, иногда возбуждение

Возбуждение, испуг, «дыхательная паника»

Спутанность сознания, коматозное состояние

Ограничена, произносит отдельные фразы

Нормальные показатели частоты дыхания у бодрствующих детей (ЧД в мин)

Нормальная или учащенное до 30% нормы

Выраженная экспираторная одышка. Более 30-50% от нормы

Резко выраженная экспираторная одышка более 50% от нормы

Тахипноэ или брадипноэ

Участие вспомогательных дыхательных мышц;

втяжение яремной ямки

Не резко выражено

Парадоксальные торако-абдоминальные дыхание

Дыхание при аускультации

Свистящие хрипы, обычно в конце выдоха

Выраженное свистящее на вдохе и на выдохе или мозаичное проведение дыхания

Резко выраженное свистящее или ослабление проведения

Отсутствие дыхательных шумов,“немое легкое”

Нормальные показатели частоты пульса у бодрствующих детей (уд/мин)

ПСВ ** (% от нормы или лучшего индивидуального показателя)

Частота приема бронхолитиков в последние

Не использовались или использовались низкие/средние дозы. Эффективность недостаточная, возросла потребность по сравнению с индивидуальной нормой

Использовались высокие дозы.

* - На тяжесть обострения указывает наличие хотя бы нескольких параметров

** - ПСВ - используется у взрослых и детей старше 5 лет

***-В настоящее время определяется преимущественно в стационаре

Таблица 2. Нормативы показателей функции внешнего дыхания у детей

Тактика догоспитальной терапии полностью определяется степенью выраженности обострения БА, поэтому при формулировке диагноза врачом СС и НМП необходимо указывать степень тяжести обострения БА.

Тактика врача при лечении приступа бронхиальной астмы имеет несколько общих принципов:

При осмотре врачу необходимо по клиническим данным оценить степень тяжести обострения, определить ПСВ (при наличии пикфлоуметра).

При возможности ограничить контакт с причинно-значимыми аллергенами или триггерами.

По данным анамнеза уточнить ранее проводимое лечение:

бронхоспазмолитические препараты, пути введения; дозы и кратность назначения;

время последнего приема препаратов; получает ли больной системные кортикостероиды, в каких дозах.

Исключить осложнения (например, пневмонию, ателектаз, пневмоторакс или пневмо-медиастинум).

Оказать неотложную помощь в зависимости от тяжести приступа.

Оценить эффект терапии (одышка, ЧСС, АД. Прирост ПСВ>15%).

Выбор препарата, дозы и пути введения

Современное оказание помощи больным при обострении БА подразумевает применение только следующих групп лекарственных средств:

1. Селективные бета-2-агонисты адренорецепторов короткого действия (сальбутамол, фенотерол).

2. Холинолитические средства (ипратропиум бромид); их комбинированный препарат беродуал (фенотерол + ипратропиум бромид).

Селективные бета-2-агонисты короткого действия.

Эти препараты, обладая бронхоспазмолитическим действием, являются препаратами первого ряда при лечении приступов БА.

САЛЬБУТАМОЛ (вентолин, сальбен, небулы вентолина и 0,1% раствор сальгима для небулайзерной терапии) - селективный агонист бета-2 адренорецепторов.

Бронхорасширяющий эффект сальбутамола наступает через 4-5 минут. Действие препарата постепенно возрастает до своего максимума кминуте. Период полувыведения 3-4 часа, а продолжительность действия составляет 4-5 часов.

Способ применения : С помощью небулайзера небулы по 2,5 мл, содержащая 2,5 мг сальбутамола сульфата в физиологическом растворе. Назначаются 1-2 небулы (2,5 - 5,0 мг) на ингаляцию в неразбавленном виде. Если улучшения не наступает, проводят повторные ингаляции сальбутамола по 2,5 мг каждые 20 минут в течение часа. Кроме того препарат используется в виде ДАИ (спейсера), спейсера или дискхайлера (100 мкг на ингаляцию по 1-2 вдоха) или циклохайлера (200 мкг на ингаляцию по 1 вдоху).

ФЕНОТЕРОЛ (беротек) и раствор беротека для небулайзерной терапии - селективный бета-2-агонист короткого действия. Бронхолитический эффект наступает через 3-4 минуты и достигает максимума действия к 45 минуте. Период полувыведения 3-4 часа, а продолжительность действия фенотерола составляет 5-6 часов.

Способ применения: С помощью небулайзера - по 0,5-1,5 мл раствора фенотерола в физиологическом растворе в течение 5-10 минут. Если улучшения не наступает, проводят повторные ингаляции той же дозы препарата каждые 20 минут. Детям 0,5 -1,0 мл (10-20 капель) на 1 ингаляцию. Используется беротек также в виде ДАИ (100 мкг по 1-2 вдоху).

Побочные эффекты. При применении бета-2-агонистов возможны тремор рук, возбуждение, головная боль, компенсаторное увеличение ЧСС, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия. Побочные эффекты более ожидаемы у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в старших возрастных группах и у детей; при неоднократном применении бронхоспазмолитика, зависят от дозы и способа введения препарата.

Относительные противопоказания к применению ингаляционных бета-2-агонистов - тиреотоксикоз, пороки сердца, тахиаритмия и выраженная тахикардия, острая коронарная патология, декомпенсированный сахарный диабет, повышенная чувствительность к бета-адреномиметикам.

ИПРАТРОПИУМ БРОМИД (атровент) - антихолинергическое средство с очень низкой, (не более 10%) биодоступностью, что обуславливает хорошую переносимость препарата. Ипратропиум бромид применяется в случае неэффективности бета-2-агонистов, как дополнительное средство с целью усиления их бронхолитического действия, при индивидуальной непереносимости бета-2-агонистов, с у больных с хроническим бронхитом.

Способ применения: Ингаляционно - с помощью небулайзера - по 1,0 - 2,0 мл (0,25- 0,5 мг). При необходимости повторяют черезмин.С помощью ДАИ или спейсерамкг.

БЕРОДУАЛ - комбинированный бронхоспазмолитический препарат, содержащий два бронхорасширяющих вещества фенотерол и ипратропиум бромид. Одна доза беродуала содержит 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг ипратропиума бромида.

Способ применения: С помощью небулайзера для купирования приступа ингалируют раствор беродуала 1-4 мл в физиологическом растворе 5-10 минут. Если улучшение не наступает, проводят повторную ингаляцию через 20 минут. Доза препарата разводится в физиологическом растворе. С помощью ДАИвдоха, при необходимости через 5 минут - еще 2 дозы, последующую ингаляцию проводить не ранее, чем через 2 часа.

тяжелое и жизнеугрожающее обострение БА

купирование приступа удушья у пациента с гормонально-зависимой формой БА

анамнестические указания на необходимость применения глюкокортикоидов для купирования обострения БА в прошлом.

Побочные эффекты: артериальная гипертензия, возбуждение, аритмия, язвенные кровотечения

Противопоказания : Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, тяжелая форма артериальной гипертензии, почечная недостаточность.

ПРЕДНИЗОЛОН является дегидрированным аналогом гидрокортизона и относится к синтетическим глюкокортикостероидным гормонам. Период полувыведения 2-4 часа, продолжительность действиячасов. Вводится парентерально взрослым в дозе не менее 60 мг, детям - парентерально или внутрь 1-2 мг/кг.

МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН (солумедрол, метипред) Негалогеновый производный преднизолона, обладающий большей противовоспалительной (5 мг преднизолона эквивалентны 4 мг метилпреднизолона) и существенно меньшей минералокортикоидной активностью.

Препарат характеризуется коротким, как и у преднизолона, периодом полувыведения, более слабой стимуляцией психики и аппетита. Для терапии обострений бронхиальной астмы используется как и преднизолон, но в меньших дозах (из расчета метилпреднизолон-преднизолон как 4: 5).

Могут быть эффективны ингаляционные глюкокортикоиды (будесонид). Целесообразно использовать ингаляционные глюкокортикоиды через небулайзер.

БУДЕСОНИД (пульмикорт) - суспензия для небулайзера в пластиковых контейнерах 0,25-0,5 мг (2 мл).

При биотрансформации будесонид в печени, образует метаболиты с низкой глюкокортикостероидной активностью.

Пульмикорт суспензию для небулайзера можно разбавлять физиологическим раствором, а также смешивать с растворами сальбутамола и ипратропиума бромида. Доза для взрослых - 0,5 мг (2 мл), детям - 0,5 мг (1 мл) дважды через 30 мин.

ЭУФИЛЛИН представляет собой комбинацию теофиллина (80%), определяющего фармакодинамику препарата, и этилендиамина (20%), обусловливающего его растворимость. Механизмы бронхолитического действия теофиллина хорошо известны.

При оказании неотложной помощи препарат вводится внутривенно, при этом действие начинается сразу и продолжается до 6-7 часов. Для теофиллина характерна узкая терапевтическая широта, т.е. даже при небольшой передозировке препарата возможно развитие побочных эффектов. Период полувыведения у взрослыхчасов. Около 90% введенного препарата метаболизируется в печени, метаболиты и неизмененный препарат (7-13%) выделяются с мочой через почки. У подростков и курильщиков метаболизм теофиллина ускорен, что может потребовать увеличения дозы препарата и скорости инфузии. Нарушения функции печени, застойная сердечная недостаточность и пожилой возраст, наоборот, замедляют метаболизм препарата, увеличивают опасность развития побочных эффектов и обусловливают необходимость снижения дозы и уменьшения скорости внутривенной инфузии эуфиллина.

Показания к применению при БА:

купирование приступа БА в случае отсутствия ингаляционных средств или как дополнительная терапия при тяжелом или жизнеугрожающем обострении БА.

со стороны сердечно-сосудистой системы - снижение артериального давления, сердцебиение, нарушения ритма сердца, кардиалгии

со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, рвота, диарея;

со стороны ЦНС - головная боль, головокружение, тремор, судороги.

Взаимодействие (см. табл. 3)

препарат несовместим с раствором глюкозы.

Доза у детей: 4,5-5 мг/кг внутривенно (вводится в течениемин) вмл физиологического раствора.

Цель небулайзерной терапии состоит в доставке терапевтической дозы препарата в аэрозольной форме непосредственно в бронхи больного и получении фармакодинамического ответа за короткий период времени (5-10 минут).

Небулайзерная терапия проводится с помощью специального прибора, состоящего из самого небулайзера и компрессора, создающего поток частиц размером 2-5 мкм со скоростью не менее 4 л/мин.

Слово «небулайзер» происходит от латинского слова nebula , что значит туман. Небулайзер - устройство для преобразования жидкости в аэрозоль с особо мелкодисперсными частицами способными проникать преимущественно в периферические бронхи. Осуществляется данный процесс под воздействием сжатого воздуха через компрессор (компрессорный небулайзер) или под влиянием ультразвука (ультразвуковой небулайзер).

Небулайзерная терапия, создавая высокие концентрации лекарственного вещества в легких, не требует координации ингаляции с актом вдоха, что имеет существенное преимущество перед ДАИ.

Эффективность ингаляций зависит от дозы аэрозоля и определяется рядом факторов:

· количеством продуцируемого аэрозоля,

· соотношением вдоха и выдоха,

· анатомией и геометрией дыхательных путей

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что оптимальными для попадания в дыхательные пути и соответственно рекомендуемыми к являются аэрозоли с диаметром частиц 2-5 мкм. Более мелкие частицы (менее 0,8 мкм) попадают в альвеолы, где быстро всасываются или выдыхаются, не задерживаясь в дыхательных путях, не обеспечивая терапевтического эффекта. Более крупные частицы (более 10 мкм) оседают в ротоглотке. Благодаря небулайзерной терапии достигается более высокий терапевтический индекс лекарственных веществ, определяющий эффективность и безопасность проводимого лечения.

· необходимость применения высоких доз препаратов;

· целенаправленная доставка препарата в дыхательные пути;

· если имеют место осложнения при применении обычных доз лекарственных средств и высока частота применения ингаляционных кортикостероидов и других противовоспалительных средств;

· у детей, особенно первых лет жизни;

· тяжесть состояния (отсутствие эффективного вдоха)

· отсутствие необходимости в координации дыхания с поступлением аэрозоля;

· возможность использования высоких доз препарата и получение фармакодинамического ответа за короткий промежуток времени;

· непрерывная подача лекарственного аэрозоля с мелкодисперсными частицами;

· быстрое и значительное улучшение состояния вследствие эффективного поступления в бронхи лекарственного вещества;

· легкая техника ингаляций.

Препараты для небулайзерной терапии применяют в специальных контейнерах, небулах, а также растворах, выпускаемых в стеклянных флаконах. Это дает возможность легко, правильно и точно дозировать лекарственное средство.

Для ингаляции через небулайзер необходимо:

· перелить жидкость из небулы или накапать раствор из флакона (разовую дозу препарата);

· добавить физиологический раствор до нужного объема 2-3 мл (по инструкции к небулайзеру;

· присоединить мундштук или лицевую маску;

· включить компрессор, соединить небулайзер и компрессор;

· выполнить ингаляцию до полного расходования раствора;

· У детей предпочтение отдается ингаляции через рот с помощью мундштука;

· У детей первых лет жизни можно использовать плотно прилегающую маску.

Первичная санитарная обработка небулайзера осуществляется на подстанции. Для этой цели необходимо разобрать небулайзер, промыть насадки теплой водой с детергентом, просушить (пользоваться щеткой нельзя). В дальнейшем небулайзер и насадки стерилизуются в автоклаве при 120°С и 1,1 атмосфере (ОСТ5).

Техническая инспекция небулайзеров осуществляется 1 раз в год.

Таблица 3. Лечение обострения БА на догоспитальном этапе

вентолин 2,5 мг (1 небула) или сальгим 2,5 мг (1/2 флакона) через небулайзер в течение 5-10 мин;

беродуал 1-2 мл (20-40 капель) через небулайзер в течение 5-10 мин;

.

вентолин 1,25-2,5 мг (1/2-1 небула) через небулайзер в течение 5-10 мин или сальгим 1,25-2,5 мг (1/4-1/2 фл.).

беродуал 0,5 мл - 10 кап. (детям до 6 лет) и 1 мл - 20 капель (детям старше 6 лет) через небулайзер в течение 5-10 мин;

Оценить терапию через 20 минут

ном эффекте повторить аналогичную ингаляцию бронхолитика.

вентолин 2,5-5,0 мг (1-2 небулы) или сальгим 2,5-5,0 (1/2-1 фл.) мг через небулайзер в течение 5-10 мин

беродуал 1-3 мл (20-60 капель) через небулайзер в течение 5-10 мин;

преднизолон пероральномг, в/в 60-90мг или метилпреднизолон в/вмг; или пульмикорт через небулайзер мгк (1-2 небулы) в течение 5-10 мин

Оценить терапию через 20 минут

При неудовлетворительном эффекте повторить аналогичную ингаляцию бронхолитика

вентолин 2,5 мг (1 небула) через небулайзер в течение 5-10 мин или сальгим (1/2 фл.)

беродуал 0,5 мл - 10 кап. у детей до 6 лет и 1 мл - 20 капель (у детей старше 6 лет) через небулайзер в течение 5-10 мин;

преднизолон - пероральномг; в/в 1 мг/кг

пульмикорт (1/2-1 небуламкг) через небулайзер в течение 5-10 мин;

Оценить терапию через 20 минут

При неудовлетворительном эффекте повторить аналогичную ингаляцию бронхолитика

Госпитализация детям в стационар

вентолин, сальгим или беродуал в тех же дозах и преднизолон пероральномг, в/вмг (или метилпреднизолон в/вмг и пульмикорт через небулайзер мкг 1-2 небулы в течение 5-10 мин.

Вентолин или сальгим или беродуал в тех же дозах и преднизолон для детей - в/вмг или перорально 1-2 мг/кг

пульмикорт через небулайзер000 мкг в течение 5-10 мин.

Госпитализация в стационар

вентолин, сальгим или беродуал в тех же дозах и преднизолон в/вмг (или метилпреднизолон в/вмг и пульмикорт через небулайзер мкг 1-2 небулы в течение 5-10 мин.;

При неэффективности интубация трахеи, ИВЛ

вентолин или сальгим или беродуал в тех же дозах и преднизолон для детей - не менеемг в/в или 1-2 мг/кг перорально

пульмикорт через небулайзер в течение 5-10 мин;

Интубация трахеи, ИВЛ

2. Госпитализация в БИТ

* При неэффективности терапии тяжелой степени обострения и угрозе остановки дыхания возможно введение адреналина взрослым 0,1% - 0,5 мл подкожно. Детям 0,01 мл/ кг но не более 0,3 мл

** При отсутствии небулайзеров или при настойчивой просьбе больного возможно введение эуфиллина 2,4% раствора 10,0-20,0 мл внутривенно в течение 10 минут.

***Признаки, угрожающие жизни: цианоз, немое легкое, ослабление дыхания, общая слабость, у старших детей ПСВ менее 33%. В этом случае немедленная госпитализация, использование бета-2-агонистов в необходимой дозе и частоте, преднизолон внутрь, оксигенотерапия

Критерии эффективности проводимого лечения:

1. «Хорошим» считается ответ на проводимую терапию если:

состояние стабильное, уменьшилась одышка и количество сухих хрипов в легких; ПСВ

увеличилось на 60 л/мин, у детей - на 12-15% от исходного.

2. «Неполным» считается ответ на проводимую терапию если:

состояние нестабильное, симптомы в прежней степени, сохраняются участки с

плохой проводимостью дыхания, нет прироста ПСВ.

3. «Плохим» считается ответ на проводимую терапию если:

симптомы прежней степени или нарастают, ПСВ ухудшается.

Таблица 4. Для лечения бронхиальной астмы

угнетение дыхания за счет центрального миорелаксирующего действия

угнетение дыхательного центра

Антигистаминные препараты 1 поколения

усугубляют бронхообструкцию за счет повышения вязкости мокроты, сродство димедрола к Н1-гистаминовым рецепторам значительно ниже, чем у собственно гистамина, не вытесняется гистамин, уже связавшийся с рецепторами, а имеется лишь профилактическое действие, гистамин не играет ведущей роли в патогенезе приступа бронхиальной астмы.

Эффект не доказан, показана лишь адекватная регидратация с целью восполнения потерь жидкости с потом или вследствие усиленного диуреза после использования эуфиллина

Нестероидные противоспалительные препараты (аспирин)

противопоказаны при “аспириновой” астме, риск непереносимости аспирина

ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ ОШИБКИ ТЕРАПИИ.

При обострении БА нежелательно использование неселективных бета-агонистов типа ипрадола и астмопента в связи с высоким риском развития побочных эффектов. Для лечения бронхиальной обструкции неэффективны традиционно используемые антигистаминные препараты (димедрол и др.), поскольку их сродство к Н 1 -гистаминовым рецепторам значительно ниже, чем у собственно гистамина и они не вытесняют гистамин, уже связавшийся с рецепторами. Кроме того, гистамин не играет ведущей роли в патогенезе приступа БА. Использование адреналина, хотя и эффективно, но чревато серьезными побочными эффектами. В настоящее время, когда имеется широкий выбор селективных адреномиметиков, применение адреналина оправданно только для лечения анафилаксии. Применение коргликона необоснованно из-за неэффективности при правожелудочковой недостаточности. Сочетание коргликона с эуфиллином повышает опасность развития дигиталисных аритмий (в том числе желудочковых). Кроме того, нет никакой связи между дозой и влиянием сердечных гликозидов на активность синусового узла, поэтому их действие на ЧСС при синусовом ритме непредсказуемо.

Малоэффективна, по современным представлениям, гидратация с введением больших количеств жидкости (показана лишь регидратация с целью восполнения потерь жидкости с потом или вследствие усиленного диуреза после использования эуфиллина).

Абсолютно недопустимо применение наркотическиих анальгетиков в связи угрозой угнетения дыхательного центра. Не рекомендуется также применение атропина в связи с возможным нарушением дренажной функции бронхов вследствие торможения мукоцилиарной системы и повышения вязкости секрета в бронхах.

Определенными бронхолитическими свойствами обладает сульфат магния, но его применение в качестве средства для купирования приступов БА не рекомендуется.

Приступ удушья нередко сопровождается выраженными эмоциональными расстройствами (страхом смерти и т.п.), но применение транквилизаторов, угнетающих дыхание вследствие центрального миорелаксирующего действия, противопоказано.

Наконец, ошибочной тактикой является применение эуфиллина после адекватной ингаляционной терапии бета-2-агонистами, а также повторные в/в его инъекции (особенно у пациентов, получающих пролонгированные теофиллины) - риск развития побочных эффектов (тахикардия, аритмия) от подобного лечения превышает пользу от введения эуфиллина. Позднее назначение глюкокортикоидов (нередко в неадекватных дозах) в этой ситуации бывает обусловлено преувеличенным страхом перед их использованием.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ:

Госпитализация показана больным при тяжелом обострении БА и угрозе остановки дыхания; при отсутствии быстрого ответа на бронходилатационную терапию или при дальнейшем ухудшении состояния больного на фоне начатого лечения; при длительном использовании или недавно прекращенном приеме системных кортикостероидов. Также в стационар должны направляться пациенты, несколько раз госпитализировавшиеся в отделение интенсивной терапии в течение последнего года; пациенты, не придерживающиеся плана лечения БА и пациенты, страдающие психическими заболеваниями.

Клинический пример эффективности небулайзерной терапии .

Пневмония (П) - острое инфекционное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких с внутриальвеолярной экссудацией, выявляемой при физикальном и/или рентгенологическом исследовании и выраженными в различной степени лихорадочной реакцией и интоксикацией.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ .

П вызываются инфекционным агентом. Наиболее часто это пневмококки, палочка инфлюэнцы, стрептококки, стафилококки, микоплазмы и хламидии. Широкое и не всегда оправданное применение антибиотиков, особенно широкого спектра действия, привело к селекции резистентных штаммов и развитию антибиотикорезистентности. Вирусы также способны вызывать воспалительные изменения в легких, воздействуя на трахеобронхиальное дерево, создают условия для проникновения в респираторные отделы легких пневмотропных бактериальных агентов.

Основным путем заражения является воздушно-капельный путь проникновения возбудителей или аспирация содержащего микроорганизмы секрета из верхних отделов дыхательных путей.

Реже встречается гематогенный путь распространения возбудителей (эндокардит трикуспидального клапана, септический тромбофлебит вен таза) и непосредственное распространение инфекции из соседних тканей (абсцесс печени) или инфицирование при проникающих ранениях грудной клетки.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И КЛАССИФИКАЦИЯ.

В зависимости от условий возникновения, клинического течения, состояния иммунологической реактивности больного выделяют следующие виды П:

Внебольничная (домашняя, амбулаторная)

Госпитальная (нозокомиальная, внутрибольничная)

На фоне иммунодефицитных состояний

Эта классификация используется для обоснования эмпирической терапии. Детализация П с учетом факторов риска (хроническая алкогольная интоксикация, на фоне ХОБЛ, вирусных инфекций, злокачественных и системных заболеваний, ХПН, предшествующей антибиотикотерапии и т. п. , позволяет учитывать весь спектр возможных возбудителей и повышает адресность стартовой антибиотикотерапии

Клиническая картина П определяется как особенностями возбудителя, так и состоянием пациента и складывается из внелегочных симптомов и признаков поражения легких и бронхов.

1) Бронхолегочные: кашель, одышка, боли в грудной клетке, отделение мокроты, иногда кровохарканье, притупление перкуторного звука, ослабление везикулярного или бронхиального дыхания, крепитация, шум трения плевры;

2) Внелегочные: гипотензия, слабость, тахикардия, потливость, озноб, лихорадка, спутанность сознания, острый психоз, менингиальные симтомы, декомпенсация хронических заболеваний

У пациентов с хронической алкогольной интоксикацией или тяжелыми сопутствующими заболеваниями (сахарным диабетом, застойной сердечной недостаточностью, инфарктом мозга и т.п.) или у пожилых внелегочные симптомы могут превалировать над бронхолегочными.

При локализации П в нижних отделах легких и при вовлечении в процесс диафрагмальной плевры (при крупозной пневмонии - плевропневмонии) боль может иррадиировать в брюшную полость, имитируя картину острого живота.

Плевропневмонию в ряде случаев приходится дифференцировать от инфаркта легкого, для которого так же характерно внезапное появление болевого синдрома, нередко кровохарканье, удушье. Однако в начале болезни непатогномоничны наличие высокой температуры, интоксикация. У этих пациентов удается выявить возможные источники тромбоэмболии (тромбофлебит нижних конечностей, порок сердца, постинфарктный кардиосклероз). При регистрации ЭКГ выявляются симптомы перегрузки правого сердца (блокада правой ножки пучка Гиса, признак S I -Q III .).

При спонтанном пневмотораксе острое развитие болевого синдрома может сочетаться с нарастающей дыхательной недостаточностью (напряженный спонтанный пневмоторакс). При перкуссии выявляется тимпанит, ослабление дыхания, иногда увеличение объема и ограничение дыхательных экскурсий соответствующей половины грудной клетки.

Осложнениями П являются плеврит, абсцедирование, пиопневмоторакс и эмпиема плевры, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфекционно-токсический шок, бронхообструктивный синдром, сосудистая недостаточность. При тяжелом течении с выраженной интоксикацией, у ослабленных больных возможно развитие сепсиса, инфекционного эндокардита, поражения миокарда и почек.

Крупозная пневмония, облигатно связанная с пневмококковой инфекцией, является одной из самых тяжелых форм П. Для нее характерны: острое начало заболевания с потрясающим ознобом, кашель, боль в грудной клетке при дыхании, ржавая мокрота, отчетливые перкуторные и аускультативные изменения в легких, критическое падение температуры тела; возможно развитие гипотензии, острой сосудистой недостаточности, респираторного дистресс - синдрома взрослых, инфекционно-токсического шока.

При стафилококковых П, которые чаще встречаются в период эпидемии гриппа, развиваются тяжелая интоксикация, гнойные осложнения.

У пожилых и у лиц с алкогольной зависимостью часто вызываются грамотрицательной флорой, в частности Klebsiella pneumoniae. При этих П наблюдается обширное поражение легочной ткани с деструкцией, гнойные осложнения, интоксикация.

ПЕРЕЧЕНЬ ВОПРОСОВ БОЛЬНОМУ С ПНЕВМОНИЕЙ.

1) Время начала заболевания.

2) Наличие факторов риска, отягощающих течение П

Хронические заболевания, вредные привычки и т.д.

3) Выяснение эпидемиологического анамнеза.

Выявление признаков возможного инфекционного заболевания.

4)Длительность и характер повышения температуры.

5) Наличие кашля, мокроты, ее характера, кровохарканья.

6) Наличие боли в грудной клетке, ее связи с дыханием, кашлем

7) Есть ли одышка, приступы удушья

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПНЕВМОНИИ.

1. Жалобы больного на кашель, отделение мокроты, боли в грудной клетке, одышку

2. Острое начало заболевания

3. Изменения при перкуссии (притупление перкуторного звука) и аускультации (ослабление везикулярного дыхания, бронхиальное дыхание, крепитация, шум трения плевры) легких, проявления бронхообструкции

4. Повышение температуры

5. Симптомы интоксикации

При осмотре пациента необходимо измерить температуру, частоту дыхания, АД, ЧСС; провести пальпацию живота, выявить симптомы декомпенсации сопутствующих заболеваний.

При подозрении на ОИМ, ТЭЛА, в пожилом возрасте, при сопутствующем атеросклерозе необходимо провести ЭКГ исследование.

Выявление пневмонической инфильтрации при рентгенографическом исследовании подтверждает диагноз П.

Данные лабораторных исследований (анализ периферической крови, биохимические исследования), определение газового состава крови важны для оценки тяжести состояния больного и выбора терапии.

Цитологическое исследование мокроты позволяет уточнить характер воспалительного процесса и его выраженность.

Бактериологическое исследование мокроты, бронхиального содержимого, крови важно для коррекции антибактериальной терапии, особенно при тяжелых П.

Клинический пример. Больной В., 44 лет, вызвал бригаду СС и НМП в связи с внезапным появлением озноба, повышением температуры до 38,5, резкими болями справа в боку, усиливающимися при дыхании и движении. В анамнезе злоупотребление алкоголем.

Был госпитализирован с диагнозом “острый холецистит”. При осмотре в приемном отделении хирургическая патология была исключена, но было выявлено притупление перкуторного звука справа в нижних отделах легких, там же усиление дыхания и бронхофонии. Врач приемного отделения заподозрил пневмонию. При рентгенологическом исследовании был подтвержден диагноз нижнедолевой провосторонней плевропневмонии. Таким образом, в данном случае у больного с правосторонней плевропневмонией плевральные боли иррадиировали в правое подреберье и имитировали картину острого холецистита.

Для врача СиНМП большое значение имеет деление П по степени тяжести, что позволяет выделить больных, нуждающихся в госпитализиции и в проведении интенсивной терапии на догоспитальном этапе. Основными клиническими критериями тяжести заболевания являются степень дыхательной недостаточности, выраженность интоксикации, наличие осложнений, декомпенсация сопутствующих заболеваний.

Критерии тяжелой пневмонии (Niederman et al., 1993).

1. ЧДД > 30 в минуту.

2. Температура выше 38,5 С

3. Внелегочные очаги инфекции

4. Нарушение сознания

5. Необходимость проведения искусственной вентиляции легких

6. Шоковое состояние (САД менее 90 мм.рт.ст. или ДАД менее 60 мм.рт.ст.)

7. Необходимость применения вазопрессоров на протяжении более 4 ч.

8. Диурез < 20 мл/ч или проявления острой почечной недостаточности.

Пациенты, с факторами риска развития осложнений и летального исхода, также подлежат госпитализации.

Факторы риска, повышающие вероятность развития осложнений и смертности от пневмонии (Niederman et al., 1993).

1. Хронические обструктивные заболевания легких

2. Сахарный диабет

3. Хроническая почечная недостаточность

4. Левожелудочковая сердечная недостаточность

5. Хроническая печеночная недостаточность

6. Госпитализации в течение предшествующего года.

7. Нарушение глотания

8. Нарушение высших нервных функций

12.Возраст старше 65 лет

Больные с П среднего и тяжелого течения, при осложненном течении, при наличии факторов риска, подлежат госпитализации. У ряда пациентов на догоспитальном этапе могут развиться симптомы, требующие коррекции врачом СиНМП.

АЛГОРИТМ ТАКТИКИ ВРАЧА СиНМП ПРИ ПНЕВМОНИИ

Артериальная гипотензия у больных с крупозной П (плевропневмонией) возникает вследствие генерализованного снижения тонуса гладкой мускулатуры стенок артериол и мелких артерий и снижения общего периферического сопротивления. По мнению ряда авторов причиной этого является немедленный ответ сосудистой стенки при анафилактической реакции сенсибилизированного организма на продукты распада пневмококка, которые в данном случае действуют не как токсины, а как антигены.. Больных крупозной П необходимо госпитализировать в терапевтические отделения в положении лежа. Не следует начинать до госпитализации антибактериальную терапию, назначать жаропонижающие или анальгетические препараты, так как это может привести к падению АД, что особенно опасно при транспортировке больного.

Для обеспечения поддержания САД на уровне 100 мм.рт.ст. проводится введение жидкостей (в/в капельно изотонические растворы натрия хлорида, декстрозы, декстрана 40 в общем объеме0 мл).

Острая дыхательная недостаточность - респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ). РДСВ чаще развивается при сепсисе, бактериальном шоке, у больных П на фоне иммунодефицита (хроническая алкогольная интоксикация, нейтропения, наркотическая зависимость, ВИЧ-инфицирование). В ответ на инфекцию развивается местная воспалительная реакция, приводящая к вазодилатации, увеличению проницаемости сосудистой стенки, высвобождению ряда клеточных компонентов (лизосомальных ферментов, вазоактивных аминов, простагландинов), активируется система комплемента, привлекающая нейтрофилы в легочную микроциркуляцию. Гранулоциты и мононуклеары накапливаются в месте повреждения и образуют конгломерат с местными фибробластами и эндотелиальными клетками. Адгезия нейтрофилов к эндотелию стимулирует высвобождение повреждающих его токсических субстанций. В результате поражения эндотелия легочных капилляров развивается отек легких, клинически проявляющийся тяжелой одышкой и выраженной гипоксемией, устойчивой к оксигенотерапии, что обусловливает повышенную потребность в кислороде. Больные нуждаются в ИВЛ. Диуретики малоэффективны при отеке легких у больных с РДСВ. Введение фуросемида в/в может способствовать улучшению газообмена без уменьшения степени отека легких, что, возможно объясняется перераспределением легочного кровотока (увеличением его в хорошо вентилируемых участках легких).

Основной задачей терапии при лечении дыхательной недостаточности является поддержание оксигенации тканей. При РДСВ потребление кислорода на периферии прямо пропорционально его доставке. При артериальной гипотензии и снижении сердечного выброса показана в/в инфузия добутамина в доземкг/кг мин.

Периферические вазодилататоры усугубляют легочную гипоксемию, увеличивая внутрилегочное шунтирование. Насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом поддерживают выше 90%, что достаточно для поддержания доставки кислорода периферическим тканям. В настоящее время не доказанным считается то, что применение глюкокортикостероидов в высоких дозах ослабляет воспалительный процесс в легких. В то же время высокие дозы глюкокортикостероидов повышают риск развития вторичной инфекции.

Инфекционно - токсический шок может осложнять течение крупозной (плевропневмонии), стафилококковой П, встречается при П., вызванных грамотрицательной флорой и у больных с факторами риска. Лечение на догоспитальном этапе заключается в инфузионной терапии, введении добутамина. Более подробно - см. соответствующий раздел.

Бронхообструктивный синдром - см. соответствующий раздел.

Плевральные боли иногда выражены столь сильно, что требуют введения анальгетиков. Наиболее рационально использование препаратов из группы НПВС (парацетамол 0,5 г per os , ибупрофен - 0,2 г per os ; аспирин 0,5 - 1,0 г. per os или парентерально в форме лизинмоноацетилсалицилата 2,0 г.; диклофенак - 0,075 г per os или парентерально в/м глубоко в ягодичную мышцу 0,075 г). Анальгин, который до настоящего времени широко используется как анальгетик, значительно чаще вызывает серьезные нежелательные эффекты (острую анафилаксию, угнетение гемопоэза) и поэтому не может быть рекомендован к применению.

У больных с крупозной П (плевропневмонией) введение анальгетиков может спровоцировать гипотензию и от их применения на догоспитальном этапе лучше воздержатся.

ПАРАЦЕТАМОЛ. Максимальная концентрация в крови достигается через 0,5-2 ч. после приема, продолжительность действия составляет 3-4 ч.

Показаниями к применению являются легкая и умеренно выраженная боль, температура выше 38 С.

При заболеваниях печени и почек, хронической алкогольной интоксикации препарат следует применять с осторожностью.

Противопоказаниями являются реакции гиперчувствительности на препарат в анамнезе.

Нежелательные эффекты (развиваются редко): кожная сыпь, цитопении, повреждение печени (реже - почек) при передозировке, особенно на фоне приема алкоголя. При длительном применении возможно развитие острого панкреатита.

При сочетанном применении с прокинетиками и длительном совместном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно усиление действия прокинетиков и антикоагулянтов.

Дозы: взрослым назначают внутрь 0,5-1,0 г каждыечасов, максимальная суточная доза - 4 г.

АСПИРИН (ацетилсалициловая кислота). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. после приема. Продолжительность действия 4 ч.

Показания: легкая и умеренно выраженная боль, температура выше 38 С

При БА, аллергических реакциях в анамнезе, заболеваниях печени и почек, дегидратации, в период беременности и у пожилых пациентов препарат следует применять с осторожностью.

У детей моложе 12 лет, кормящих матерей, при язвенной болезни, гемофилии, гиперчувствительности к аспирину и другим НПВП, выраженной почечной и печеночной недостаточности и в 3-ем триместре беременности применение аспирина противопоказано.

К нежелательным эффектам относятся желудочно-кишечная диспепсия, бронхоспазм, кожные реакции. При длительном приеме возможно ульцерогенное действие, увеличение времени кровотечения, тромбоцитопения, реакции гиперчувствительности.

При сочетании с другими НПВП и глюкокортикостероидами увеличивается риск развития нежелательных эффектов, с антикоагулянтами - увеличение риска кровотечений. Сочетанное применение с цитостатиками и противоэпилептическими средствами увеличивает токсичность этих препаратов.

Дозы: взрослые - 0,25 - 1,0 г каждыечасов, максимальная доза 4 г/день.

Лизинмоноацетилсалицилат - производное аспирина для парентерального введения. Превосходит его по быстроте развития и силе анальгезирующего эффекта. Разовая доза 2 г, максимальная - до 10 г в сутки. Нежелательные реакции - аналогичные действию аспирина.

ИБУПРОФЕН Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 ч после приема внутрь, анальгезирующий и жаропонижающий эффекты длятся до 8 часов. Ибупрофен назначают при легкой и умеренно выраженной боли, температуре выше 38 С

Противопоказаниями являются гиперчувствительность к НПВП, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, язвенная болезнь, третий триместр беременности.

Нежелательные эффекты: желудочно-кишечная диспепсия, реакции гипечувствительности, бронхоспазм; цитопении, аутоиммунные синдромы, при курсовом приеме ульцерогенное действие, усугубление почечной и печеночной недостаточности, головная боль, головокружения, нарушение слуха, ориентации, фотосенсибилизация, редко папиллярный некроз, асептический менингит.

Сочетанное применение с другими НПВП и глюкокортикостероидами повышает риск развития нежелательных эффектов. При сочетании с фторхинолонами возможно возможно развитие судорожного синдрома. При сочетанном применении с диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-блокаторами наблюдается снижение терапевтического эффекта этих препаратов и увеличение риска развития побочных эффектов. При сочетании с цитостатиками, противоэпилептическими средствами, препаратами лития повышаются их эффекты; при сочетании с антикоагулянтами увеличивается риск геморрагических осложнений, при сочетании с сердечными гликозидами НПВП могут увеличивать их плазменную концентрацию.

ДИКЛОФЕНАК. Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5 - 2 час. после приема внутрь и черезмин. после в/м введения.

Показания - см. выше

Противопоказания: см. выше, а также обострение хронических заболеваний кишечника, порфирия.

Взаимодействия: типичны для препаратов группы НПВС (см. выше).

Дозы:мг/сут в два - три приема внутрь, в/м 75 мг глубоко в ягодичную мышцу.

Своевременно начатая антибиотикотерапия оказывает решающее влияние на течение П и ее исход. При поступлении больного в стационар выбор антибиотика осуществляют с учетом вышеприведенных клинических особенностей.

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ ПРИ ПНЕВМОНИЯХ.

Наиболее частые возбудители

Антибиотики первого ряда

П нетяжелого течения у пациентов моложе 60 лет с неотягощенным анамнезом

П у пациентов 60 лет и старше и/или с сопутствующей патологией

цефалоспорины II поколения

П тяжелого течения

Цефалоспорины III поколения

П у пациентов с иммунодифицитом

антисинегнойные цефалоспорины III поколения

(антисинегнойные пенициллины) + аминогликозиды,

Цефалоспорины III поколения

амоксициллин - клавуланат + аминогликозид,

5.3 ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляет собой синдром, обусловленный эмболией легочной артерии или ее ветвей тромбом и характеризуется резкими кардиореспираторными расстройствами, а при перекрытии небольших ветвей - симптомами образования геморрагических инфарктов легкого.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ .

Наиболее частой причиной и источником эмболизации ветвей легочной артерии являются тромбы из глубоких вен нижних конечностей при флеботромбозе (около 90% случаев), значительно реже - из правых отделов сердца при сердечной недостаточности и перерастяжении правого желудочка. Предрасполагающими факторами являются длительная неподвижность, операции на тазовых органах или нижних отделах брюшной полости, травма, ожирение, прием оральных контрацептивов, беременность, злокачественные новообразования, инфаркт миокарда, дилатационная кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, мерцательная аритмия, сепсис, инсульт, травма спинного мозга, эритремия, нефротический синдром.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, КЛАССИФИКАЦИЯ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ.

Патогномоничных для ТЭЛА клинических признаков не существует, диагноз на догоспитальном этапе может быть заподозрен на основании совокупности анамнестических данных, результатов объективного обследования и электрокардиографических симптомов.

КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКАЯ КАРТИНА ТЭЛА.

Внезапное начало с появлением одышки (72% случаев) и острой боли в груди (86%), часто - острая сосудистая недостаточность с появлением бледности, цианоза, тахикардии (87%), падением АД вплоть до развития коллапса и потери сознания (12%). При развитии инфаркта легкого в 10-50% случаев появляется кровохарканье в виде прожилок крови в мокроте. При осмотре могут определяться признаки легочной гипертензии и острого легочного сердца - набухание и пульсация шейных вен, расширение границ сердца вправо, пульсация в эпигастрии, усиливающаяся на вдохе, акцент и раздвоение II тона на легочной артерии, увеличение печени. Возможно появление сухих хрипов над легкими.

ЭКГ-признаки (появляются в 25% случаев).

Признаки перегрузки правого предсердия (P -pulmonale - высокий заостренный зубец P в отведениях II, III, aVF) и правого желудочка (синдром Мак-Джина-Уайта - глубокий зубец S в I отведении, глубокий зубец Q и отрицательный зубец Т в III отведении с возможным подъемом сегмента SТ; неполная блокада правой ножки пучка Гиса),

Таким образом, несмотря на отсутствие четких диагностических критериев, ТЭЛА может быть диагностирована на догоспитальном этапе на основе тщательной комплексной оценки анамнеза, данных осмотра и ЭКГ. Окончательная верификация диагноза проводится в стационаре. Иногда при рентгенологическом исследовании выявляются высокое стояние купола диафрагмы, дисковидный ателектаз, полнокровие одного из корней легких или "обрубленный" корень, обеднение легочного рисунка над ишемизированной зоной легкого, периферическая треугольная тень воспаления или плевральный выпот, но у большинства пациентов какие-либо рентгенологические изменения отсутствуют. Диагноз подтверждается перфузионной сцинтиграфией легких, позволяющей обнаружить характерные треугольные участки снижения перфузии легких (метод выбора), а также рентгенконтрастной ангиографией легких (ангиопульмонографией), выявляющей зоны редуцированного кровотока.

Клинически различают острое, подострое и рецидивирующее течение ТЭЛА (табл. 13.).

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ТЭЛА.

Характерные клинические особенности

Внезапное начало, боль за грудиной, одышка, падение АД, признаки острого легочного сердца

Прогрессирующая дыхательная и правожелудочковая недостаточность, признаки инфарктной пневмонии, кровохарканье

Повторные эпизоды одышки, обмороки, признаки пневмонии

При анализе клинической картины врач СиНМП должен получить ответы на следующие вопросы.

1) Имеется ли одышка, если да - то как она возникла (остро или постепенно).

При ТЭЛА одышка возникает остро, ортопноэ не характерно.

2) Есть ли боль в грудной клетке.

Может напоминать стенокардию, локализуясь за грудиной, может усиливаться при дыхании и кашле.

3) Не было ли немотивированных обмороков.

ТЭЛА сопровождается или проявляется синкопе примерно в 13 % случаев.

4) Есть ли кровохарканье.

Появляется при развитии инфаркта легкого.

5) Бывают ли отеки ног (обращая внимание на их асимметричность).

Тромбоз глубоких вен голеней - частый источник ТЭЛА.

6) Не было ли недавних операций, травм, нет ли заболеваний сердца с застойной сердечной недостаточностью, нарушениями ритма, не принимает ли пероральные контрацептивы, нет ли беременности, не наблюдается ли у онколога.

Наличие предрасполагающих факторов ТЭЛА (например, пароксизмальной мерцательной аритмии) должно учитываться врачом при возникновении у пациента острых кардио-респираторных расстройств.

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ ТЭЛА

Основные направления терапии ТЭЛА на догоспитальном этапе включают купирование болевого синдрома, профилактику продолженного тромбоза в легочных артериях и повторных эпизодов ТЭЛА, улучшение микроциркуляции (антикоагулянтная терапия), коррекцию правожелудочковой недостаточности, артериальной гипотензии, гипоксии (кислородотерапия), купирование бронхоспазма.

При выраженном болевом синдроме и для разгрузки малого круга кровообращения и уменьшения одышки используют наркотические анальгетики (например, 1 мл 1% раствора морфина в/в дробно). Это позволяет не только эффективно купировать болевой синдром, но и уменьшить характерную для ТЭЛА одышку. Побочные эффекты и противопоказания к применению морфина см. в разделе “Инфаркт миокарда”.

При развитии инфарктной пневмонии, когда боль в грудной клетке связана с дыханием, кашлем, положением тела, более целесообразно использование ненаркотических анальгетиков (например, внутривенное введение 2 мл 50% раствора анальгина).

Выживаемость пациентов при инфаркте легкого напрямую зависит от возможности раннего применения антикоагулянтов. Целесообразно применение прямых антикоагулянтов - гепарина в/в струйно в дозе00 МЕ. Гепарин не лизирет тромб, но приостанавливает тромботический процесс и препятствует нарастанию тромба дистальнее и проксимальнее эмбола. Ослабляя сосудосуживающее и бронхоспатическое действие торомбоцитарного серотонина и гистамина, гепарин уменьшает спазм легочных артериол и бронхиол, благоприятно влияя на течение флеботромбоза, гепарин служит для профилактитки рецидивов ТЭЛА. Побочные эффекты и противопоказания к применению гепарина см. в разделе “Инфаркт миокарда”.

При осложнении течения заболевания правожелудочковой недостаточностью, гипотензией или шоком показана терапия допамином или добутамином (см. раздел "Шок"). Для улучшения микроциркуляции дополнительно используют реополиглюкинмл вводят внутривенно капельно со скоростью до 1 мл в мин. Реополиглюкин не только увеличивает ОЦК и повышает артериальное давление, но и обладает антиагрегационным действием. При сохраняющемся на фоне указанного лечения шоке переходят к терапии прессорными аминамимг допамина разводят в 400 мл реополиглюкина, при этом в 1 мл полученного раствора содержится 500 мкг допамина, в одной капле - 25 мкг. Начальная скорость введения 5 мкг/кг мин под контролем АД с постепенным повышением дозы до 15 мкг/кг мин. 2 мл 0,2% раствора норадреналина разводят в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят с начальной скоростьюкапель в минуту (при стабилизации гемодинамики скорость уменьшают докапель в минуту).

При ТЭЛА показана длительная кислородотерапия. При развитии бронхоспазма и стабильном АД (САД не ниже 100 мм рт. ст.) показано в/в медленное (струйное либо капельное) введение 10 мл 2,4% раствора эуфиллина. Эуфиллин снижает давление в легочной артерии, обладает антиагрегантными свойствами, оказывает бронходилатирующее действие.

ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ ОШИБКИ ТЕРАПИИ.

При инфаркте легкого у больных с ТЭЛА нецелесообразно применение кровоостанавливающих средств, поскольку кровохарканье появляется на фоне тромбоза или тромбоэмболии.

Нецелесообразно также назначение сердечных гликозидов при острой правожелудочковой недостаточности, поскольку эти препараты не влияют изолированно на правые отделы сердца и не уменьшают постнагрузку на правый желудочек. Дигитализация, однако, вполне оправдана у пациентов с тахисистолической формой мерцательной аритмии, нередко являющейся причиной тромбоэмболии.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ.

При подозрении на ТЭЛА госпитализация обязательна.

5.4 ГНОЙНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ И ПЛЕВРЫ.

Острый абсцесс, гангрена легкого представляют собой гнойно-некротическое расплавление легочной паренхимы (при гангрене некроз более обширный, без четких границ, имеющий тенденцию к распространению; клинически заболевание проявляется очень тяжелым общим состоянием пациента).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ .

Основными причинами возникновения деструктивных изменений в легких являются: осложнение острой П (часто постгриппозной) - в 63-95%случаев; аспирация (попадание инфекционного начала в легкое из полости рта - кариозные зубы, пародонтоз, хронический тонзиллит). В последние годы установлено, что в 50-60% наблюдений аспирируется исключительно анаэробная микрофлора (Fusobact. nucleatum, Fusobact. necrophorum, Bacter. fragilis, Bacter. melaninogenus и др.).

Кроме того, наиболее частыми возбудителями являются: гемолитический стафилококк и грамотрицательная микрофлора.

Среди других причин развития острого абсцесса и гангрены легкого необходимо указать на гематогенно-эмболический путь (в 0,8-9,0 % случаев), посттравматический фактор, обтурацию бронхов (опухолью, инородным телом).

Следует подчеркнуть, что острые абсцессы и гангрена легкого чаще всего развиваются у ослабленных хроническими заболеваниями больных, у лиц с алкогольной зависимостью; при тяжелых системных заболеваниях, на фоне ХНЗЛ.

острых абсцессов и гангрены легкого разнообразна и зависит от размеров некротизированных участков легочной ткани, осложненного или неосложненного течения, возраста пациента, сопутствующей патологии, индивидуальных особенностей организма и т.д. При абсцессе легкого в начальный (первый) период заболевания (до вскрытия абсцесса в бронх) тяжесть состояния больных определяется гнойной интоксикацией из-за невозможной эвакуации гноя и некротических масс из полостей деструкции естественным путем через дренирующие бронхи. Больные жалуются на высокую температуру, ознобы, боли в соответствующей половине грудной клетки, кашель со скудной мокротой. При физикальном исследовании - на "больной" стороне дыхание ослаблено, перкуторный звук укорочен. При большом поражении легочной ткани могут выслушиваться крепитирующие хрипы. Данные рентгенологического исследования свидетельствуют о воспалительной инфильтрации легкого без четких границ.

Первый период болезни продолжается в среднем 7-10 дней.

Во втором периоде заболевания (после вскрытия абсцесса в бронх) патогномоничным симптомом будет обильное отхождение гнойной мокроты, нередко с неприятным запахом, "полным ртом". Если при этом происходит аррозия бронхиальных сосудов, будет отмечаться легочное кровотечение. Одновременно снижается температура, уменьшается интоксикация, улучшается самочувствие. При физикальном исследовании возможно выявление полости в легком при перкуссии, при аускультации - бронхиальное дыхание с амфорическим оттенком. Характерна рентгеносемиотика - округлая полость, окруженная инфильтративным валом, с горизонтальным уровнем жидкости в просвете ее.

Мокрота (макроскопически) имеет три слоя: гной, мутная жидкость, пенистый слой.

Гангрена легкого характеризуется более обширным некрозом легочной паренхимы (чем при абсцессе), без четких границ, занимающим несколько сегментов, долю или целиком легкое. Заболевание протекает бурно, с гектической лихорадкой, выраженной интоксикацией, болями в груди на стороне поражения, одышкой. Выделяется мокрота грязно-серого или бурого (чаще) цвета со зловонным запахом, определяемым на расстоянии, нередко с секвестрами легочной ткани. Иногда заболевание осложняется легочным кровотечением (кровохарканьем), которое может закончиться летальным исходом. Над участком поражения определяется укорочение перкуторного звука и резко ослабленное (или бронхиальное) дыхание. В анализах крови и мокроты изменения, характерные для острого абсцесса, но более выраженные. На рентгенограммах легких выявляется массивная инфильтрация без четких границ, занимающая долю или все легкое. Если появилась полость распада и она сообщается с просветом бронха, то рентгенологически это определяется в виде просветления неправильной формы (одиночного или множественного), возможно с наличием свободных или пристеночных секвестров.

Следует подчеркнуть, что острый абсцесс и гангрена легкого чреваты развитием ряда тяжелых, порой смертельных осложнений: аррозивное кровотечение (особенно при локализации процесса в прикорневых зонах) пиопневмоторакс (при субплевральных абсцессах), сепсис, перикардит, поражение противоположного легкого.

Острый гнойный плеврит

Острый гнойный плеврит - воспаление плевры, характеризующееся образованием гнойного экссудата.

Острый гнойный плеврит (эмпиема плевры) может быть первичным (после проникающего ранения груди, операций на легких, диагностической торакоскопии, при наложении искусственного пневмоторакса) или вторичным (при осложнениях гнойно-воспалительных заболеваний легких и вскрытиях субплеврально расположенных абсцессов). В последнем случае наряду с гноем в плевральную полость поступает и воздух (пиопневмоторакс). Бактериальный спектр содержимого плевральной полости у 62,5% больных свидетельствует об ассоциации возбудителей из 2-5 различных видов (стафилококк, протей, кишечная и синегнойная палочка). Бактериологические исследования в 28% случаев выявили различные виды неклостридиальных анаэробов (бактероиды, фузобактерии, путридный стрептококк и др.).

острой вторичной эмпиемы плевры характеризуется тем, что воспалительный процесс с легкого (пневмония, абсцесс, каверна, нагноившаяся киста) переходит на плевру, как правило этой же стороны. Отмечаются резкие боли в соответствующей половине грудной клетки, подъем температуры до 38,5-39 С, признаки дыхательной недостаточности (за счет сдавления легкого гноем и гнойно-деструктивных изменений в самой легочной ткани), кашель с выделением гнойной мокроты. При объективном обследовании выявляются симптомы интоксикации, ограничение дыхательных движений одной половины грудной клетки, притупление перкуторного звука и резкое ослабление дыхания (или оно вовсе не проводится, что бывает чаще). Рентгенологическое исследование свидетельствует о затемнении на стороне эмпиемы, смещении средостения в противоположную сторону. При пиопневмотораксе определяют горизонтальный уровень и газ над ним. В зависимости от количества гнойной жидкости в плевральной полости, а соответственно степени коллабирования легкого различают ограниченный, субтотальный и тотальный пиопневмоторакс.

Спонтанный неспецифический пневмоторакс

Спонтанный пневмоторакс (СП) представляет собой скопление воздуха в плевральной полости Развивается, как правило, без предшествующих симптомов (среди полного здоровья). Попадание воздуха происходит из дефекта (дефектов) субплеврально расположенных воздушных булл. Большинство исследователей считают, что формирование булл связано с врожденной неполноценностью паренхимы легкого. В последнее время появились сообщения о случаях семейной формы заболевания - наследственный спонтанный пневмоторакс (наследственная эмфизема). Предполагается, что причиной его является дефицит альфа-1-антитрипсина, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Чаще поражается правое легкое, двусторонний (как правило, попеременный) пневмоторакс наблюдается в 17,7% случаев.

спонтанного пневмоторакса довольно типична: появление резких болей в соответствующей половине грудной клетки (часто без видимой причины), одышка (ее выраженность зависит от степени коллабирования легкого). Боли иррадиируют в плечо, шею, эпигастральную область, за грудину (особенно при левостороннем пневмотораксе), нередко имитируя стенокардию или инфаркт миокарда. При физикальном обследовании выявляется одышка, тимпанит при перкуссии на стороне поражения, ослабление (или отсутствие) дыхания при аускультации. Диагноз уточняется данными рентгенологического исследования: на пораженной стороне наблюдается пневмоторакс различной степени выраженности и легкое коллабировано. При большом пневмотораксе может быть смещение средостения в противоположную сторону. Необходимо тщательное исследование легких для выяснения возможной причины пневмоторакса - буллезная эмфизема, туберкулезная каверна, абсцесс (при этих заболеваниях пневмоторакс является их осложнением). Иногда большие субплеврально расположенные буллы первого сегмента удается определить на рентгенограммах.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕБНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ.

Вмешательство на догоспитальном этапе сводится к проведению симптоматической терапии.

1) Болевой синдром - перед транспортировкой пациента в стационар при выраженных плевральных болях могут быть введены ненаркотические аналгетики - кетаролак, трамадол. При пневмотораксе интенсивность болевого синдрома может потребовать введения наркотических аналгетиков. Средством выбора в этом случае следует считать 2% раствор промедола. Необходимо учитывать, что более мощные наркотики, морфин и фентанил, оказывают угнетающее влияние на дыхательный центр и могут способствовать усугублению гипоксии.

2) Артериальная гипотензия - транспортировка пациентов в стационар во избежание развития ортостатического коллапса должна осуществляться в положении лежа. При низком АД (САД < 100) целесообразно во время транспортировки проводить в/в инфузию раствора полиглюкина.

3) Дыхательная недостаточность - развивается при массивном поражении легочной ткани. Для уменьшения степени гипоксии во время транспортировки проводится ингаляция увлажненного кислорода через носовые канюли или маску.

4) Нарастание дыхательной недостаточности при пневмотораксе может быть связано с клапанным механизмом его развития. В этом случае напряженный пневмоторакс требует проведения экстренной декомпрессии, которая проводится путем введения одной или нескольких инъекционных игл крупного диаметра в плевральную полость. Проведение этой манипуляции требует предварительного обезболивания введением 1 мл 2% раствора промедола.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ.

Нагноительные заболевания легких как и случаи развития пневмоторакса требуют экстренную госпитализацию пациентов в отделение торакальной хирургии.

Для цитирования: Синопальников А.И., Клячкина И.Л. b2-агонисты: роль и место в лечении бронхиальной астмы // РМЖ. 2002. №5. С. 236

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Введение

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое - симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе - противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) .

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое - симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе - противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) .

Центральное место среди средств симптоматического контроля БА, очевидно, занимают b 2 -агонисты, характеризующиеся выраженной бронхолитической активностью (и бронхопротективным действием) и минимальным числом нежелательных побочных явлений при их правильном использовании.

Краткая история b 2 -агонистов

История применения b -агонистов в XX веке - это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей b 2 -адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.

Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных БА в 1900 г. . Поначалу адреналин широко применялся как в инъекционной форме, так и в виде ингаляций. Однако неудовлетворенность врачей кратковременностью действия (1-1,5 ч), большим количеством негативных побочных эффектов препарата явилась стимулом к дальнейшему поиску более «привлекательных» лекарственных средств.

В 1940 г. появился изопротеренол - синтетический катехоламин. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехол-о-метилтрансферазы - КОМТ), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1-1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты (метоксипреналин) обладали b -адреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов . По отношению к последним адреналин оказался универсальным прямым a -b -агонистом, а изопротеренол - первым короткодействующим неселективным b -агонистом .

Первым селективным b 2 -агонистом стал появившийся в 1970 г. сальбутамол , характеризовавшийся минимальной и клинически незначимой активностью в отношении a - и b 1 -рецепторов. Он по праву приобрел статус «золотого стандарта» в ряду b 2 -агонистов. За сальбутамолом последовало внедрение в клиническую практику других b 2 -агонистов (тербуталин, фенотерол и др.). Эти препараты оказались столь же эффективны в качестве бронхолитиков, как и неселективные b -агонисты, поскольку бронхолитический эффект симпатомиметиков реализуется только через b 2 -адренорецепторы. Вместе с тем b 2 -агонисты демонстрируют существенно менее выраженное стимулирующее воздействие на сердце (батмотропное, дромотропное, хронотропное) по сравнению с b 1 -b 2 -агонистом изопротеренолом .

Некоторые различия в селективности b 2 -агонистов не имеют серьезного клинического значения. Большая частота нежелательных кардиоваскулярных эффектов при приеме фенотерола (по сравнению с сальбутамолом и тербуталином) может быть объяснена большей эффективной дозой препарата и, отчасти, более быстрой системной абсорбцией. У новых препаратов сохранилось быстродействие (наступление эффекта в первые 3-5 минут после ингаляции), характерное для всех предшествующих b -агонистов при заметном увеличении продолжительности их действия до 4-6 часов (менее выраженном при тяжелой БА). Это улучшало возможности контроля за симптомами БА в течение дня, но «не спасало» от ночных приступов .

Появившаяся возможность приема отдельных b 2 -агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему контроля ночных приступов БА. Однако необходимость принимать значительно более высокие дозы (почти в 20 раз больше, чем при ингаляционном применении) способствовала появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией a - и b 1 -адренорецепторов. Кроме того, была выявлена и более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов .

Значительно изменило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов - сальметерола и формотерола. Первым появился на рынке сальметерол - высокоселективный b 2 -агонист, демонстрирующий продолжительность действия, по крайней мере, в течение 12 часов, но с медленным началом действия. Вскоре к нему «присоединился» формотерол , также являющийся высокоселективным b 2 -агонистом с 12-часовым действием, но со скоростью развития бронходилатационного эффекта, аналогичной таковой сальбутамола . Уже в первые годы применения пролонгированных b 2 -агонистов было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных кортикостероидах (ИГКС).

Наиболее эффективным путем введения лекарственных препаратов при БА, в том числе и b 2 -агонистов, признан ингаляционный. Важными преимуществами этого пути являются возможность непосредственной доставки лекарственных препаратов к органу-мишени (что в значительной степени обеспечивает быстродействие бронходилататоров) и минимизация нежелательных эффектов. Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), реже дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) и небулайзеры. Пероральные b 2 -агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах БА или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих b 2 -агонистах у больных, получающих высокие дозы ИГКС (эквивалентные 1000 мкг беклометазона в сутки и более) .

Механизмы действия b 2 -агонистов

b 2 -агонисты вызывают бронходилатацию в первую очередь в результате непосредственной стимуляции b 2 -адренорецепторов гладких мышц ДП. Доказательства этого механизма были получены как in vitro (при воздействии изопротеренола происходило расслабление бронхов человека и отрезков легочной ткани), так и in vivo (быстрое падение сопротивления ДП после ингаляций бронхолитика) .

Стимуляция b -адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образущей комплекс с G-протеином (рис.1), под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации специфической киназы (протеинкиназы А), которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его «перекачивание» из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируются киназы легких цепей миозина и, наконец, «открываются» большие кальций-активируемые калиевые каналы, обусловливающие реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо. Нужно сказать, что b 2 -агонисты могут связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ .

Рис.1. Молекулярные механизмы, участвующие в бронходилатационном эффекте b 2 -агонистов (объяснения в тексте). К Са - большой кальцийактивируемый калиевый канал; АТФ - аденозинтрифосфат; цАМФ - циклический аденозин-3,5-моносфат

b 2 -агонисты рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку многие медиаторы (медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры) обладают бронхоконстрикторным действием.

В результате воздействия на b -адренорецепторы, локализующиеся в различных отделах ДП (табл. 1), выявляются дополнительные эффекты b 2 -агонистов, которые объясняют возможность профилактического использования препаратов. В их числе угнетение высвобождения медиаторов из клеток воспаления, уменьшение проницаемости капилляров (предотвращение развития отека слизистой бронхов), угнетение холинергической передачи (уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции), модуляция продукции слизи подслизистыми железами и, следовательно, оптимизация мукоцилиарного клиренса (рис. 2).

Рис. 2. Прямой и непрямой бронходилатационный эффект b 2 -агонистов (объяснения в тексте). Э - эозинофил; ТК - тучная клетка; ХН - холинергический нерв; ГмК - гладкомышечная клетка

Согласно микрокинетической диффузионной теории G.Andersen , продолжительность и время начала действия b 2 -агонистов связаны с их физико-химическими свойствами (в первую очередь липофильностью/гидрофильностью молекулы) и особенностями механизма действия. Сальбутамол - гидрофильное соединение. Попадая в водную среду внеклеточного пространства, он быстро проникает в «сердцевину» рецептора и после прекращения связи с ним удаляется путем диффузии (рис. 3). Сальметерол , созданный на основе сальбутамола, высоко липофильный препарат, быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, выполняющих функцию депо, и затем медленно диффундирует через мембрану рецептора, обусловливая его длительную активацию и более позднее начало действия. Липофильность формотерола меньше, чем у сальметерола, поэтому он образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду и затем одновременно связывается с b -адренорецептором и липидами, что обусловливает и быстроту наступления эффекта, и увеличение его продолжительности (рис. 3). Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в бислое клеточных мембран гладкомышечных клеток в непосредственной близости от b 2 -адренорецепторов и взаимодействовать с последними.

Рис. 3. Механизм действия b 2 -агонистов (объяснения в тексте)

При исследовании in vitro спазмированная мышца расслабляется быстрее при добавлении формотерола, нежели сальметерола. Это подтверждает то, что сальметерол является частичным агонистом b 2 -рецепторов относительно формотерола .

Рацематы

Селективные b 2 -агонисты представляют из себя рацемические смеси (50:50) двух оптических изомеров - R и S. Установлено, что фармакологическая активность R-изомеров в 20-100 раз выше, чем S-изомеров. Показано, что R-изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика. В то же время S-изомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности ДП, усиление бронхоспазма, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется. Недавно был создан новый препарат, содержащий только R-изомер (левалбутерол ). Он существует пока только в растворе для небулайзеров и имеет лучший терапевтический эффект, чем рацемический сальбутамол , так как эквивалентный эффект левалбутерол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси (нет противодействующего S-изомера, уменьшено и количество нежелательных явлений) .

Селективность b 2 -агонистов

Цель применения селективных b 2 -агонистов состоит в том, чтобы обеспечить бронходилатацию и при этом избежать нежелательных явлений, индуцируемых стимуляцией a - и b 1 -рецепторов. В большинстве случаев умеренное применение b 2 -агонистов не ведет к развитию нежелательных эффектов. Однако селективность не может полностью устранить риск их развития, и тому есть несколько объяснений.

Прежде всего, селективность к b 2 -адренорецепторам всегда относительна и дозозависима. Незначительная активация a - и b 1 -адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Дозозависимый эффект b 2 -агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени (нескольких часов) в 5-10 раз превышают допустимую суточную дозу.

b 2 -рецепторы широко представлены в ДП (табл. 1). Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность b 2 -рецепторов в дыхательных путях выше, чем у здоровых. Многочисленные b 2 -адренорецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов . И в то же время b 2 -рецепторы находят в разнообразных тканях и органах, особенно в левом желудочке, где они составляют 14% всех b -адренорецепторов, и в правом предсердии - 26% всех b -адренорецепторов . Стимуляция этих рецепторов может привести к развитию нежелательных явлений, включая тахикардию, трепетание предсердий и ишемию миокарда. Стимуляция b 2 -рецепторов скелетных мышц может вызвать мышечный тремор. Активация больших калиевых каналов может способствовать развитию гипокалиемии и, как следствие этого - удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, в т.ч. фатальным. При системном введении больших доз препаратов могут наблюдаться метаболические эффекты (увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата) .

При стимуляции сосудистых b 2 -рецепторов развивается вазодилатация и возможно снижение диастолического артериального давления. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА - увеличение венозного возврата (особенно в положении ортопноэ) может вызвать развитие синдрома Bezold-Jarisch с последующей остановкой сердца .

Связь между b 2 -агонистами и воспалением в ДП

В связи с широким использованием b 2 -агонистов короткого действия, а также внедрением в клиническую практику пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов стал особенно актуальным вопрос о том, обладают ли эти препараты противовоспалительным действием. Несомненно, противовоспалительным эффектом b 2 -агонистов, способствующим модификации острого воспаления бронхов, можно считать угнетение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и уменьшение проницаемости капилляров. В то же время при биопсии слизистой бронхов больных БА, регулярно принимающих b 2 -агонисты, было установлено, что число клеток воспаления, в т.ч. и активированных (макрофаги, эозинофилы, лимфоциты) не уменьшается .

При этом теоретически регулярный прием b 2 -агонистов может даже привести к усугублению воспаления в ДП. Так, обусловливаемая b 2 -агонистами бронходилатация позволяет осуществить более глубокий вдох, результатом чего может стать более массивная экспозиция аллергенов.

Кроме того, регулярное применение b 2 -агонистов может маскировать развивающееся обострение, тем самым задерживая начало или усиление истинной противовоспалительной терапии.

Потенциальный риск использования b 2 -агонистов

Толерантность

Частое регулярное применение ингаляционных b 2 -агонистов может привести к развитию толерантности (десенситизации) к ним. Накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние. Чрезмерно интенсивная стимуляция b -адренорецепторов способствует развитию десенситизации (уменьшению чувствительности рецепторов в результате разобщения рецептора с G-протеином и аденилатциклазой) . При сохранении избыточной стимуляции уменьшается число рецепторов на поверхности клетки («down»-регуляция). Нужно отметить, что b -рецепторы гладких мышц ДП имеют довольно значительный резерв и поэтому они более устойчивы к десенситизации, чем рецепторы нереспираторных зон (например, скелетной мускулатуры или регулирующие метаболизм). Установлено, что у здоровых лиц быстро развивается толерантность к высоким дозам сальбутамола, а к фенотеролу и тербуталину - нет. Вместе с тем у больных БА толерантность к бронхолитическому эффекту b 2 -агонистов появляется редко, гораздо чаще развивается толерантность к их бронхопротективному действию.

Уменьшение бронхопротективного действия b 2 -агонистов при их регулярном, частом применении в равной степени касается и короткодействующих, и пролонгированных препаратов даже на фоне базисной терапии ингаляционными кортикостероидами. В то же время речь идет не о полной потере бронхопротекции, а о небольшом снижении ее первоначального уровня. H.J.van der Woude et al. установили, что на фоне регулярного применения больными БА формотерола и сальметерола бронхолитический эффект последних не снижается, бронхопротективное действие оказывается выше у формотерола, но при этом значительно меньше выражено бронхолитическое действие сальбутамола.

Десенситизация развивается длительно, в течение нескольких дней или недель, в отличие от тахифилаксии, которая развивается очень быстро и не связана с функциональным состоянием рецепторов. Это обстоятельство объясняет снижение эффективности лечения и требует ограничения частоты применения b 2 -агонистов .

Индивидуальную вариабельность ответа на b 2 -агонисты и развития толерантности к их бронходилатирующему эффекту многие исследователи связывают с генетическим полиморфизмом генов. Ген b 2 -адренорецепторов локализуется на 5q хромосоме. Существенное влияние на течение БА и эффективность лечения оказывает изменение аминокислотной последовательности b 2 -адренорецепторов, в частности, перемещение аминокислот в 16 и 27 кодонах. Влияние полиморфизма генов не распространяется на вариабельность бронхопротективного эффекта. Справедливости ради надо отметить, что эти данные подтверждаются не во всех работах .

b 2 -агонисты и смертность больных БА

Серьезные сомнения в безопасности ингаляционных b -агонистов возникли в 60-х годах ХХ столетия, когда в ряде стран, в том числе Англии, Австралии, Новой Зеландии разразилась «эпидемия смертей» среди больных БА . При этом высказывалось предположение о связи между терапией симпатомиметиками и увеличением смертности от БА. Причинно-следственные взаимоотношения между применением b -агонистов (изопротеренола) и возросшей смертностью тогда не были установлены, а по результатам ретроспективных исследований доказать их было практически невозможно. Связь же между приемом фенотерола и повышением смертности от БА в Новой Зеландии в 80-е годы удалось доказать, поскольку было установлено, что этот препарат чаще назначался в случаях фатальной БА, по сравнению с хорошо контролируемым заболеванием. Эта связь была косвенно подтверждена и снижением смертности, совпавшей с отменой широкого приема фенотерола (при общем увеличении продаж других b 2 -агонистов). В этом плане показательны результаты эпидемиологического исследования в Канаде, ставившего своей целью изучить возможную связь между частотой летальных исходов и назначаемыми лекарственными средствами . Было показано, что возрастание частоты летальных исходов ассоциируется с высокодозной терапией любым из доступных ингаляционных b 2 -агонистов. Риск фатального исхода был наибольшим при применении фенотерола, однако при упорядоченном сравнении с эквивалентными дозами сальбутамола показатели смертности достоверно не отличались.

В то же время связь между высокодозной терапией b 2 -агонистами и увеличением смертности от БА надежно доказать не удается, поскольку больные с более тяжелой и плохо контролируемой БА чаще прибегают к помощи высоких доз b 2 -агонистов и, напротив, реже - к помощи эффективных противовоспалительных лекарственных средств. Кроме того, высокие дозы b 2 -агонистов маскируют признаки нарастающего фатального обострения БА .

Режим дозирования

Ингаляционные короткодействующие b 2 -агонисты

Не вызывает сомнений тот факт, что ингаляционные короткодействующие b 2 -агонисты являются препаратами выбора для ситуационного симптоматического контроля БА , а также для предупреждения развития симптомов астмы физического усилия (АФУ). Регулярное же применение ингаляционных b -агонистов может привести к утрате адекватного контроля над течением заболевания. Так, в исследовании, проведенном M.R. Sears et al. в Новой Зеландии , изучались бронхиальная гиперреактивность, утренняя ПСВ, ежедневные симптомы и потребность в ИГКС у пациентов, использующих b 2 -агонисты «по требованию», по сравнению с больными, применяющими фенотерол регулярно 4 раза в день. В группе больных с регулярным приемом фенотерола наблюдался плохой контроль над симптомами БА, кроме того, отмечались более частые и тяжелые обострения по сравнению с группой больных, применяющих b 2 -агонисты «по требованию» в течение полугода. У последних же наблюдались улучшение показателей функции внешнего дыхания, утренней ПСВ, снижение ответа на бронхопровокационную пробу с метахолином. Повышение гиперреактивности бронхов на фоне регулярного приема короткодействующих b 2 -агонистов, скорее всего, связано с наличием S-энантомеров в рацемической смеси препарата .

В отношении сальбутамола подобные закономерности установить не удалось, хотя, как и в случае с фенотеролом, его регулярный прием сопровождался незначительным возрастанием бронхиальной гиперреактивности. Имеются отдельные доказательства того, что регулярное применение сальбутамола сопровождается возрастанием частоты эпизодов АФУ и увеличением выраженности воспаления в ДП .

Короткодействующие b 2 -агонисты должны использоваться (в т.ч. и в рамках монотерапии) только «по требованию». Маловероятно, что обычно рекомендуемый режим дозирования b 2 -агонистов «по требованию» может ухудшить контроль над течением БА, однако при использовании высоких доз препарата ухудшение контроля становится реальным. Более того, многие больные становятся особенно чувствительными к агонистам при наличии полиморфизма b 2 -адренорецепторов, что обусловливает более быстрое ухудшение контроля . Связь, установленная между повышением риска смерти у больных БА и применением высоких доз ингаляционных b 2 -агонистов, отражает лишь степень тяжести заболевания. Возможно также, что высокие дозы ингаляционных b 2 -агонистов оказывают вредоносное воздействие на течение БА . Больные, получающие высокие дозы b 2 -агонистов (более 1,4 баллончика аэрозоля в месяц), безусловно, нуждаются в эффективной противовоспалительной терапии, в т.ч. и с целью уменьшения дозы b 2 -агонистов . При увеличении потребности в бронходилататорах (чаще трех раз в неделю) показано дополнительное назначение противовоспалительных препаратов, а при употреблении b 2 -агонистов более 3-4 раз в день для купирования симптомов - увеличение их дозы.

Прием короткодействующих b 2 -агонистов с целью бронхопротекции также ограничивается «разумными пределами» (не более 3-4 раз в сутки). Бронхопротективные свойства b 2 -агонистов позволяют многим высококвалифицированным спортсменам, страдающим БА, выступать в соревнованиях международного уровня (правила позволяют использовать короткодействующие b 2 -агонисты для профилактики АФУ при условии, что заболевание врачебно верифицировано). Так, например, на Олимпийских играх 1984 г. в Лос-Анджелесе принимали участие 67 спортсменов с АФУ, из которых 41 получил медали разного достоинства . Известно, что пероральные b 2 -агонисты способствуют повышению работоспособности за счет увеличения мышечной массы, белкового и липидного анаболизма, психостимуляции . В исследовании С.Goubart et al. было показано, что влияние ингаляционных b 2 -агонистов у здоровых спортсменов ограничивается лишь небольшой бронходилатацией, которая, впрочем, может вносить существенный вклад в улучшение дыхательной адаптации в начале нагрузки.

Пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты

Доступные в настоящее время пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты - формотерол и сальметерол оказывают свое действие в течение 12 часов с равноценным бронхолитическим эффектом. Тем не менее различия между ними есть. В первую очередь, это быстродействие формотерола (в форме ДПИ), сопоставимое со временем начала действия сальбутамола (в форме ДАИ) , что позволяет использовать формотерол в качестве средства скорой помощи, вместо короткодействующих b 2 -агонистов. В то же время нежелательных явлений при использовании формотерола существенно меньше, чем при применении сальбутамола . Эти препараты могут использоваться в качестве монотерапии у больных с легким течением БА в качестве бронхопротекторов при АФУ. При использовании формотерола чаще 2 раз в неделю «по требованию» необходимо добавлять к лечению ИГКС.

Следует отметить, что монотерапия пролонгированными b 2 -агонистами на регулярной основе не рекомендуется, так как до сих пор нет надежных доказательств их противовоспалительного, модифицирующего заболевание действия .

Есть научно обоснованные доказательства целесообразности комбинированного применения ИГКС и бронходилататоров. Кортикостероиды усиливают экспрессию b 2 -рецепторов и уменьшают потенциальную десенситизацию, в то время как пролонгированные b 2 -агонисты увеличивают чувствительность кортикостероидных рецепторов к ИГКС .

Проведенные к настоящему времени исследования свидетельствуют о возможности более раннего назначения пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов. Так, например, у больных с неадекватным контролем астмы на фоне приема 400-800 мкг ИГКС дополнительное назначение сальметерола обеспечивает более полный и адекватный контроль по сравнению с увеличением дозы ИГКС. Формотерол демонстрирует сходный эффект и одновременно способствует уменьшению частоты обострений заболевания. Эти и ряд других исследований свидетельствуют о том, что добавление пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов к низко-среднедозовой терапии ИГКС у больных с неадекватным контролем БА равноценно удвоению дозы стероидов .

В настоящее время рекомендовано использовать пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты только у больных, одновременно получающих ИГКС. Многообещающими представляются фиксированные комбинации, такие как сальметерол с флютиказоном (Серетид) и формотерол с будесонидом (Симбикорт). При этом отмечается лучшая комплаентность, исключается риск использования только одного из препаратов в рамках длительной терапии заболевания.

Литература:

1. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; April 1997. NIH publication 97-4051.

2. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2-х томах. Москва: Медицина; 1991 г.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва: Медицина; 1984 г.

4. Show M. B2-agonists, from pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop report (based on a workshop held in London, UK February 28-29, 200)

5. Barnes P.J. b -Agonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs. In: Albert R., Spiro S., Jett J., editors. Comprehensive Respiratory Medicine. UK:Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.1-34-10

6. Updating guidelines on asthma in adults (editorial). BMJ 2001; 323:1380-1381.

7. Jonson M. b 2 -adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. In: The role of b 2 -agonists in asthma management. Oxford: The Medicine Group; 1993. p. 6-8.

8. Barnes P.J. beta-adrenergic receptors and their regulation. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:838-860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca 2 + dependent K+-channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation. Nature 1989; 341:152-154.

10. Anderson G.P. Long acting inhaled beta-adrenoceptor agonists: the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol. Agents Actions Suppl. 1993; 43:253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding. Life Sci. 1983; 33:467-473.

12. Prior JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Self-poisoning with oral salbutamol. BMJ. 1981; 282:1932.

13. Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999;104: S69-S76.

14. .Jonson M., Coleman R. Mechanisms of action beta-2-adrenoceptor agonists. In: Bisse W., Holgate S., editorials. Asthma and Rhinitis. Blackwell Science; 1995. p.1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., in’t Veen J.C.C.M et al. Cardiovascular side effects of inhaled salbutamol in hypoxic asthmatic patients. Thorax 2001; 56: 567-569.

16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potential masking effect on dispnoea perception by short- and long-acting b 2 -agonists in asthma. ERJ 2002; 19:240-245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with long acting b 2 agonists. Thorax 2001; 56: 529-535.

18. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S77-S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Effects of genetic polymorphism on ex vivo and in vivo function of b 2 -adrenoceptors in asthmatic patients. Chest 1999;115:324-328.

20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b 2 -adrenoceptor promoter polymorphism: extended halotypes and functional effects in peripheral blood mononuclear cells. Thorax 2002; 57: 61-66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impact of genetic polymorphisms of the b 2 -adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics. Clin Pharm Ther 1999; 65:519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b 2 -adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in asthmatics. J Asthma 1999; 36:583-590.

23. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. The beta-agonist controversy. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326:501-506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336:1391-1396.

26. Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S69-S76.

27. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S77-S84.

28. Liggett S.B. Polymorphisms of the b 2 -adrenergic receptor in asthma. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. The US Olympic Commitee experience with exercise-induced bronchospasm. Med Sci Exerc 1986; 18:328-330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud’hon M. Les agonistes beta-adrenergiques. Mecanismes d’action: lipomobilisation et anabolisme. Reprod Nutr Develop 1988; 28:61-84

31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, a b 2 -adrenoceptor agonist, increases skeletal muscle strength in young men. Clin Sci 1992; 83: 615-621.

32. Price AH, Clissold SP. Salbutamol in the 1980s. A reappraisal of its clinical efficacy. Drugs 1989; 38: 77-122.

33. Goubault C, Perault M-C, Leleu et al. Effects of inhaled salbutamol in exercising non-asthmatic athletes Thorax 2001; 56: 675-679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterol given by Turbuhaler® had a rapid onset of action as salbutamol given by pMDI. Program and abstracts of the 1999 International Conference of the American Thoracic Society; April 23-28, 1999; San Diego, California. Abstract A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. The effects of regular inhaled formoterol, budesonide, and placebo on mucosal inflammation and clinical indices of mild asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:79-86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334:219-224.

Страницы: 1

Пролонгированные beta2-агонисты: место в терапии обструктивных болезней легких

С.Н.Авдеев, З.Р.Айсанов
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва

Список сокращений

А гонисты b 2 -адренергических рецепторов ( b 2 -агонисты) являются самыми эффективными бронхорасширяющими препаратами, известными на сегодняшний день. Данные препараты способны быстро и эффективно уменьшить одышку, связанную с бронхоконстрикцией, и поэтому находят широкое применение при терапии наиболее распространенных обструктивных заболеваниях легких – бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Совершенствование b 2 -адренергических бронходилататоров шло по трем основным направлениям: создание селективных препаратов с большим сродством к b 2 -рецепторам, прямая доставка препарата к органу-мишени для снижения активации рецепторов в других тканях и создание препаратов длительного действия. Одним из заметных достижений в области создания b 2 -агонистов стало внедрение в клиническую практику b 2 -агонистов длительного действия (более 12 ч) – сальметерола и формотерола, каждый из которых уже показал свою высокую эффективность при БА и при ХОБЛ.

Описание препаратов и механизм действия

Формотерол был синтезирован на основе фенилэтаноламина и изначально использовался как оральный препарат, позже было обнаружено, что он обладает длительным эффектом при ингаляционном пути введения. Сальметерол, относящийся к классу салигенинов, был создан на основе сальбутамола. Его пролонгированный эффект был достигнут в результате удлинения липофильного "хвоста" (рис. 1).

Механизм действия пролонгированных b 2 -агонистов на уровне рецепторов отличается от действия b 2 -агонистов короткого действия. Согласно микрокинетической диффузионной гипотезе G.Anderson липофильность сальметерола и формотерола является наиболее важным фактором, объясняющим их отличия от других препаратов данного класса. Вследствие своей очень высокой липофильности сальметерол быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, и эти мембраны выполняют функцию депо для препарата. Данный эффект снижает скорость поступления сальметерола к гладким мышцам и функциональным b 2 -рецепторам, так как сначала препарат проникает в мембраны других (негладкомышечных) клеток. Формотерол по сравнению с сальметеролом обладает много меньшей липофильностью, поэтому значительная доля молекул препарата остается в водной фазе и более быстро проходит через стенку дыхательных путей к b 2 -рецепторам гладких мышц, что ведет к быстрому развитию бронхорасширяющего эффекта. Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в би-слое клеточных мембран гладкомышечных клеток, в непосредственной близости от b 2 -рецепторов и взаимодействовать с этими рецепторами (рис. 2).
Таблица 1. Селективность некоторых агонистов b 2 -адренергических рецепторов

Препарат	Активность* гладкомышечные клетки бронхов ( b 2 -рецептор)	Активность* сердечная ткань ( b 1 -рецептор)	Отношение селективности
Изопреналин
Фенотерол		0,005
Сальбутамол	0,55	0,0004	1375
Формотерол	20,0	0,05
Сальметерол		0,0001	85 000
*Активность по отношению к изопреналину (= 1,0)

Рис. 1. Химическая структура агонистов b 2 -адренергических рецепторов.

Существует еще одна гипотеза продолжительного действия сальметерола (гипотеза якорной связи): возможно, что длинный липофильный "хвост" препарата взаимодействует со специфической гидрофобной связывающей областью b 2 -рецептора, попеременно и длительно связывая активный сайт области рецептора.
Оба препарата относятся к высокоселективным агонистам b 2 -адренергических рецепторов (табл. 1). Несмотря на сходный фармакологический профиль, данные препараты имеют и определенные различия. Основным отличием препаратов является скорость развития терапевтического эффекта: начало действия формотерола такое же быстрое, как у сальбутамола – через 1–3 мин после ингаляции, в то время как эффект сальметерола появляется через 10–20 мин (рис. 3). Продолжительность бронхорасширяющего эффекта двух препаратов примерно одинаковая – более 12 ч (рис. 4), хотя in vitro действие формотерола более короткое, чем у сальметерола. Интересно также отметить зависимость продолжительности действия формотерола от его дозы: М.Palmquist и соав. показали, что повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) выше 15% после ингаляции формотерола продолжалось 244, 337 и 459 мин при использовании доз препарата 6, 12 и 24 мкг соответственно.
Сальметерол и формотерол различаются по своему максимальному эффекту расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей. Сальметерол является парциальным (частичным) агонистом b 2 -рецепторов. Несмотря на то что сальметерол обладает внутренней активностью (intrinsic activity), он не способен вызвать полное расслабление сокращенной гладкой мускулатуры по сравнению с полным агонистом – формотеролом. Кроме того, полный агонист формотерол обладает большим бронхопротективным эффектом против прямых бронхоконстрикторных стимулов. Более высокая бронходилатирующая эффективность формотерола может быть ассоциирована с большим числом побочных эффектов, включая более выраженный и снижение сывороточного калия. Однако в отличие от бронхорасширяющего системный эффект формотерола довольно короткий и не превышает таковой у сальбутамола или тербуталина. Клиническое значение данных различий сальметерола и формотерола пока неясно, хотя теоретически возможно, что полный агонист формотерол может оказаться более эффективным бронхорасширяющим препаратом у больных с тяжелыми формами БА и ХОБЛ. Также возможно, что парциальный агонист сальметерол может препятствовать развитию бронхорасширяющего действия b 2 -агонистов короткого действия (сальбутамола), хотя проведенные клинические исследования не подтверждают данной гипотезы.
Сальметерол выпускается в виде дозированного ингалятора и в виде порошковых ингаляторов, формотерол только в форме порошковых ингаляторов.
Сходства и различия b 2 -агонистов короткого и длительного действия представлены в табл. 2.

Пролонгированные b 2 -агонисты при БА
Пролонгированные b 2 -агонисты благодаря улучшенному фармакологическому профилю имеют особые преимущества при терапии больных БА. Сальметерол и формотерол обладают бронходилатирующим и бронхопротективными эффектами продолжительностью более 12 ч, что дает возможность назначать эти препараты для терапии ночной астмы. Кроме того, пролонгированные препараты обеспечивают лучший контроль симптомов и функциональных легочных показателей у больных БА по сравнению с b 2 -агонистами короткого действия, улучшают качество жизни больных БА, обладают выраженным протективным эффектом при астме физического усилия.
Влияние пролонгированных b 2 -агонистов на симптомы и функциональные показатели
Эффективность пролонгированных b 2 -агонистов при БА была доказана многочисленными контролируемыми исследованиями. В трех сходных по своему дизайну Североамериканских, рандомизированных двойных слепых исследованиях у 784 больных БА легкого и среднего течения на протяжении 12 нед проводили сравнение эффективности сальметерола в дозе 42 мкг (эквивалентно дозе 50 мкг в Европе) 2 раза в сутки, сальбутамола 180 мкг (эквивалентно дозе 200 мкг в Европе) 4 раза в сутки и плацебо. Около половины всех больных БА принимали ингаляционные стероиды. Терапия сальметеролом оказалась более эффективной по влиянию на утренние и вечерние показатели пиковой объемной скорости (ПОС), клинические симптомы БА, потребность в симпатомиметиках короткого действия, причем эффективность сальметерола не уменьшалась к концу периода исследования.
Сходные результаты были получены также в крупном многоцентровом Европейском исследовании, включавшем 667 больных БА средней тяжести, однако в данном исследовании около 77% больных принимали кортикостероиды, 50% использовали высокие дозы (более 1000 мкг) ингаляционных стероидов и около 15% принимали оральные стероиды. В Европейском исследовании также сравнивали сальметерол и сальбутамол. Снижение вариабельности показателя ПОС было отмечено только у больных, принимавших сальметерол, и, особенно важно, повышение ОФВ 1 после ингаляции сальметерола наблюдали на протяжении всех 12 мес терапии, т.е. препарат обеспечивал продолжительный контроль БА.
Изучение эффективности другого пролонгированного b 2 -агониста формотерола проводили в двух рандомизированных слепых исследованиях, включавших в общей сложности 449 больных БА. В данных исследованиях на протяжении 12 нед сравнивали формотерол в дозах 12 мкг 2 раза в сутки и сальбутамол 200 мкг 4 раза в сутки. Терапия формотеролом приводила к улучшению клинических симптомов астмы, повышению утренних показателей ПОС, уменьшению дневной вариабельности ПОС, и в одном из исследований общее число тических атак в неделю было значительно ниже у больных, принимавших формотерол, по сравнению с сальбутамолом (1,7 и 2,8 соответственно, p < 0,05). Последующее наблюдение за больными, продолжающими прием формотерола в течение 12 мес, показали, что эффект, достигнутый к концу 3 мес терапии, поддерживается на том же уровне длительное время.
Влияние пролонгированных b 2 -агонистов на качество жизни
Важнейшим параметром оценки эффективности медикаментозных препаратов является качество жизни, основанное на субъективной оценке пациентом своего состояния. Кроме влияния на симптомы и функциональные показатели пролонгированные b 2 -агонисты способны также улучшить качество жизни больных. В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании J.Kemp и соавт. изучали влияние терапии сальметеролом и плацебо на качество жизни, оцениваемое по анкете Asthma Quality of Life, в течение 12 нед у 506 больных БА, принимавших ингаляционные кортикостероиды (ИКС). Терапия сальметеролом по сравнению с плацебо привела к достоверному улучшению общей оценки качества жизни больных (1,08 и 0,61 баллов соответственно) и отдельных показателей: ограничение активности (0,91 и 0,54 баллов), симптомы астмы (1,28 и 0,71 баллов), эмоциональное благополучие (1,17 и 0,65 баллов), толерантность к внешним стимулам (0,84 и 0,47 баллов). Улучшение качества жизни больных сопровождалось улучшением функциональных показателей, симптомов астмы и снижением потребности в бронходилататорах короткого действия.
Изучению влияния комбинации формотерола и будесонида на качество жизни больных БА, включенных в исследование FACET, было посвящено исследование Е.Juniper, (детали исследования FACET описаны ниже). Качество жизни (оцененное по опроснику Asthma Quality of Life) улучшилось только у больных, получавших комбинированную терапию (на 0,21 балла; p = 0,028), и данное улучшение сохранялось в течение 12 мес активной терапии. Изменения показателей качества жизни коррелировали с улучшением клинических показателей (максимальный коэффициент корреляции – r = 0,51). Во многих исследованиях пациенты предпочитали использование пролонгированных b 2 -агонистов препаратам короткого действия.
Пролонгированные b 2 -агонисты при ночной астме
Ночные симптомы (кашель, удушье, диспноэ) являются одной из сложных проблем для многих больных БА. В одном из исследований было показано, что 73% больных БА просыпаются из-за симптомов астмы как минимум 1 раз в неделю и 39% пациентов просыпаются каждую ночь. Пролонгированные теофиллины и оральные медленно высвобождающиеся b 2 -агонисты способны уменьшить бронхиальную обструкцию в ночное время, однако не улучшают качество сна.
Результаты исследования M.Kraft и соавт. показали, что терапия сальметеролом 100 мкг 2 раза в день в течение 6 нед уменьшала число ночных пробуждений больных БА (0,9 + 0,1 против 0,4 + 0,1 в группе плацебо), кроме того, число ночей с пробуждениями достоверно снизилось (до 30,6% при терапии сальметеролом и до 69,8% при назначении плацебо). Исследования С.Brambilla и соавт., М.Fitzpatrick и соавт. также продемонстрировали способность сальметерола снижать число ночных пробуждений и улучшать ранние утренние показатели ПОС у больных БА, более того, сальметерол улучшал архитектуру сна у больных БА, приводя к удлинению 4-й стадии сна.
Пролонгированные b 2 -агонисты при астме физического усилия
Физическое усилие является важным триггером БА, особенно у детей и подростков. Препаратами выбора для профилактики астмы физического усилия (постнагрузочного бронхоспазма) являются b 2 -агонисты. Хотя препараты короткого действия (например, сальбутамол) способны обеспечить эффективную защиту от развития бронхоспазма или уменьшить его выраженность, продолжительность протективного действия сальбутамола не превышает 2 ч. Пролонгированные препараты сальметерол и формотерол обладают протективным эффектом, не уступающим сальбутамолу, однако продолжительность данного эффекта достигает 12 ч, что позволяет рекомендовать использование пролонгированных b 2 -агонистов в утреннее время для профилактики астмы физического усилия в течение всего дня.
Длительный протективный эффект пролонгированных симпатомиметиков был доказан в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании J.Kemp и соавт., сравнивавших влияние сальметерола, сальбутамола и плацебо на симптомы астмы физического усилия у 161 больных БА. В ходе исследования всем больным однократно утром назначался один из препаратов, а затем 3 раза в день с интервалом 6 ч проводили тест с интенсивной физической нагрузкой. Плацебо не оказало никакого протективного влияния, сальбутамол обеспечивал защиту лишь против первой нагрузки, в то время как сальметерол предупреждал развитие бронхоспазма после всех трех нагрузочных тестов.
Однако все данные об эффективности пролонгированных препаратов при астме физического усилия получены в кратковременных исследованиях. Более продолжительные наблюдения показывают, что протективный эффект b 2 -агонистов длительного действия может полностью ослабевать уже к концу 4-й недели регулярной терапии, что было показано при монотерапии сальметеролом больных с астмой физического усилия. Таким образом, пролонгированные b 2 -агонисты при астме физического усилия могут быть рекомендованы только для эпизодического использования.
Сочетание пролонгированных b 2 -агонистов и ИКС
В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ИКС. ИКС в рекомендуемых дозах хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Однако с целью снижения потенциала развития побочных реакций для контроля БА необходим подбор минимально возможных эффективных доз ИКС. Часто, когда БА не контролируется назначенными дозами ИКС, возникает вопрос: следует ли повысить дозы ИКС либо добавить другой препарат? Чаще всего таким препаратом являются b 2 -агонисты длительного действия, пролонгированные теофиллины, антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Пролонгированные b 2 -агонисты в настоящее время считаются более эффективными препаратами для комбинации с ИКС. Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ИКС и b 2 -агонистов. Стероиды повышают экспрессию гена b 2 -рецептора и уменьшают потенциал для развития десентизации рецептора, в то время как b 2 -агонисты активируют неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации.
Большое число исследований сравнивали эффективность комбинации сальметерола с ИКС и ИКС в двойной дозе. В одном из первых исследований, проведенном A.Greening и соавт., у 426 больных БА, не контролировавшейся бекламетазоном в суточных дозах до 400 мкг, на протяжении 6 мес сравнивали два режима терапии: 1000 мкг бекламетазона либо 400 мкг бекламетазона плюс 100 мкг сальметерола. Несмотря на то что оба режима повысили утренние значения ПОС, снизили дневную вариабельность ПОС, уменьшили дневные и ночные симптомы, данные изменения были достоверно лучше у больных, принимавших комбинацию препаратов. Число побочных реакций было одинаковым в обеих группах больных.
Многоцентровое исследование A.Woolcock и соавт. включало 738 больных с более тяжелой БА, имеющих симптомы, несмотря на прием беклометазона 1000 мкг/сут. В течение 6 мес сравнивали три режима терапии: 1) беклометазон 2000 мкг/сут; 2) беклометазон 1000 мкг/сутки и сальметерол 100 мкг/сут; 3) беклометазон 1000 мкг/сут и сальметерол 200 мкг/сут. Улучшение функциональных показателей, уменьшение ночных симптомов и снижение использования по потребности b 2 -агонистов короткого действия были значительно более выражены в группах больных, принимавших сальметерол. Однако ни в одной из групп терапия не приводила к достоверному снижению бронхиальной гиперреактивности. Оба приведенных исследования показали способность дополнительного приема сальметерола приводить к улучшению клинических симптомов и функциональных показателей, однако влияние такой терапии на количество обострений БА не рассматривалось. Некоторые исследователи высказывали сомнения по поводу рациональности такого подхода, так как существовала опасность, что b 2 -агонисты длительного действия могут "замаскировать" снижение контроля воспаления БА и привести к развитию более тяжелых обострений БА. Однако последующие исследования не подтвердили "маскирование" воспаления, так как были получены данные даже о снижении числа обострений БА на фоне комбинированной терапии.
Метанализ MIASMA, посвященный изучению сравнения комбинаций сальметерола и ИКС (бекламетазона и флютиказона) с повышенными дозами ИКС, рассматривал влияние режимов терапии на частоту обострения БА. В метанализ было включено 9 исследований длительностью более 12 нед (общее число больных – 3685). Данный анализ показал, что комбинированная терапия по сравнению с удвоенными дозами ИКС приводит к большему улучшению функциональных показателей, достоверному снижению бессимптомных дней и ночей (р < 0,001). Кроме того, у больных, принимавших ИКС и сальметерол, по сравнению с пациентами, принимавшими повышенные дозы ИКС, было выявлено достоверное уменьшение общего числа обострений БА на 2,73% (p = 0,020), а также числа умеренных и тяжелых обострений на 2,42% (p = 0,029).
В крупном многоцентровом FACET, включавшем 852 больных БА, в течение 1 года проводили сравнение эффективности комбинации формотерола и будесонида и удвоенных доз будесонида. Все пациенты были распределены на 4 группы: 1) будесонид в дозе 400 мкг/сут; 2) будесонид в дозе 400 мкг/сут плюс формотерол 24 мкг/сут; 3) будесонид в дозе 800 мкг/сут; 4) будесонид в дозе 800 мкг/сут плюс формотерол 24 мкг/сут. У больных, принимавших комбинацию препаратов, наблюдали более значительное улучшение дневных и ночных симптомов, повышение показателей ОФВ 1 и ПОС. Число тяжелых и легких обострений БА было снижено на фоне приема высокой дозы будесонида на 49 и 37% соответственно, на фоне приема низких доз будесонида и формотерола на 26 и 40% соответственно, однако наибольшее уменьшение обострений наблюдали у больных, принимавших высокие дозы будесонида и формотерол (на 63 и 62%).
Доказательства отсутствия "маскирования" воспаления на фоне приема комбинированной терапии b 2 -агонистов длительного действия с ИКС, кроме отсутствия повышения числа обострений, были недавно подтверждены данными морфологических исследований. M.Sue-Chu и соавт. в 12-недельном проспективном исследовании показали, что терапия сальметеролом 100 мкг/сут и флютиказоном 400 мкг/сут по сравнению терапией будесонидом в низких дозах (400 мкг/сут) у больных БА приводила к большему снижению активности воспаления дыхательных путей, по данным биопсии бронхов: уменьшение числа тучных клеток в подслизистом слое (p < 0,05) и IL-4 pos-клеток в слизистой бронхов (p < 0,01).
Высокая эффективность при БА комбинированной терапии b 2 -агонистов длительного действия с ИКС послужили предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов, например, сальметерол/флютиказона пропионат 50/100, 50/250, 50/500 и будесонид/формотерол 160/4,5, 320/9). Проведенные клинические исследования также подтвердили эффективность данных комплексных препаратов по сравнению с монотерапией ИКС или монотерапией пролонгированными b 2 -агонистами.
Оказывают ли пролонгированные b 2 -агонисты влияние на летальность больных БА?
В последние годы широко обсуждается связь регулярного приема ингаляционных b 2 -агонистов и риска неблагоприятных исходов при БА. Исследования, проведенные методом случай-контроль в Новой Зеландии и Канаде, показали, что риск летальных исходов значительно повышен у больных, регулярно принимающих b 2 -агонисты. Объяснением этого феномена является персистенция воспаления в дыхательных путях и риск развития обострения БА, несмотря на бронхолитический эффект препаратов. Учитывая длительный бронхолитический эффект пролонгированных b 2 -агонистов и некоторое, с течением времени, ослабление бронхопротективного эффекта препаратов, возникает опасение: не увеличивают ли данные препараты летальность больных БА?
На основе анализа историй болезни 61 000 больных БА, из которых 2,708 получали терапию сальметеролом, S.Lanes и соавт. показали, что терапия пролонгированными симпатомиметиками не приводит к большему риску поступлений больных в отделения неотложной помощи, госпитализаций по поводу обострения БА или поступлению в отделения интенсивной терапии. Другое исследование, проведенное методом случай-контроль в Великобритании, также не выявило влияния сальметерола на развитие околофатальной БА у больных с тяжелой хронической астмой (относительный риск – ОР – 1,42; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,49-4,10; p = 0,52). В недавнем обзоре R.Beasley и соавт., посвященном влиянию использования b 2 -агонистов на летальность и болезненность больных БА, также не было подтверждено, что b 2 -агонисты длительного действия значительно ухудшают контроль БА либо увеличивают частоту тяжелых обострений. Таким образом, на основе накопленных данных есть основания считать пролонгированные b 2 -агонисты безопасными препаратами при длительной терапии больных БА.
Показания к приему пролонгированных b 2 -агонистов
В настоящее время пролонгированные b 2 -агонисты рекомендуются больным БА, уже принимающих ИКС в низких дозах и все еще имеющих симптомы БА чаще 1 раза в день, ночные симптомы чаще 1 раза в неделю и показатели ПОС или ОФВ 1 < 80% от должных значений. Альтернативным подходом может быть повышение доз ИКС, однако, учитывая более безопасный профиль и высокую эффективность комбинации ИКС и b 2 -агонистов длительного действия, сочетанная терапия более предпочтительна. Для контроля течения БА рекомендовано двукратное назначение препаратов (сальметерол по 50 мкг или формотерол по 12 мкг), причем только в сочетании с ИКС. Возможно также и эпизодическое (ситуационное) использование препаратов данного класса в таких ситуациях, как

«Сальбутамол» ДАИ, 100 мкг, 200 доз

«Саламол ЭКО»

(в форме сульфата), ДАИ, 100 мкг, 200 доз.

«Саламол ЭКО легкое дыхание»

(в форме сульфата), ДАИ, 100 мкг, 200 доз, оптимизатор дозы.

- «Сальбен» ДПИ «Циклохалер», 200 мкг, 100 и 200 доз.

- «Сальбутамол» таблетки 2 мг. и 4 мг., N 30.

«Вентолин» (сальбутамол в форме сульфата), без фреона, ДАИ, 100 мкг, 200 доз.

«Вентолин - небулы» раствор для ингаляций в небулах, 1 небула – 2,5 мг, растворитель – физиологический раствор 2,5 мл., 10 небул.

2. Фенотерол:

1. Беротек Н (без фреона), ДАИ, 100 мкг, 200 доз.

2. Беротек, раствор для ингаляций 0,1%-20 мл., 1 мл = 1 мг.

3. Тербуталин

Тербуталин ДПИ, 1 доза = 500 мкг.

«Бриканил» ДАИ 1 доза = 250 мкг., ДПИ 500 мкг–1 доза, таб. 2,5 мг, ампулы 1 мл – 0,5 мг.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

1. Беродуал Н

(фенотерол 50 мкг+ипратропия бромид 20 мкг), ДАИ, 200 доз.

2. Беродуал, раствор для ингаляций,

1 мл =фенотерола 500 мкг+ипратропия бромид 250 мкг, 20 мл.

3. Комбивент

(сальбутамол 120 мкг+ ипратропия бромид 20 мкг),

ДАИ, 200 доз.

4. Дитек (1 доза=фенотерол 50 мкг+ кромоглиевая кислота 1 мг), ДАИ 200, доз.

5. «Интал плюс» (1 доза сальбутамол 100 мг+кромоглиевая кислота 1 мг), ДАИ, 200 доз.

Антихолинергические препараты

(селективные М-холинолитики)

1 поколение:

Ипратропиума бромид

«Атровент Н», ДАИ, без фреона,

1 доза = 20 мкг, 200 доз.

«Атровент», раствор для ингаляций0,025%, 1 мл=250 мкг.

Окситропиума бромид

«Оксивент» ДАИ, 1 доза=100 мкг, 200 доз

2 поколение: Ипратропия йодид

«Тровентол» (ипратропия йодид), 1 доза=40 и 80 мкг.

3 поколение: Тиотропиума бромид

«Спирива», ПИ « HandiHaler », 1 капсула=18 мкг, 30 капсул в блистере.

Антилейкотриеновые препараты

1. Монтелукаст («Сингуляр»), таб. 10 мг,

подростки 10 мг., дети 6-14 лет 5 мг 1 р/д.

2. Зафирлукаст («Аколат»), таб. 20 мг, N 28,

подростки 20 мг., 5-11 лет 10 мг. 2 р/д.

КРОМОНЫ

Кромогликат натрия

«Интал», ДАИ 1 доза=1 мг.

«Интал-5», ДАИ 1 доза=5 мг.

«Интал», расивор для небулайзера, 1%-2 мл.

«Кропоз», ДАИ1 доза=5 мг.

«Кромоген», ДАИ, 1 доза 1 и 5 мг.

«Кромоген Легкое Дыхание», ДАИ, активируемый вдохом, 1 доза=5 мг.

«Интал» ПИ «Спинхалер», капсулы 20 мг.

«Ифирал» ПИ «Спинхалер», капсулы 20 мг.

Недокромил натрия

Тайлед, ДАИ, 1 доза=2 мг.

Тайлед Минт, ДАИ, 1 доза=2 мг.

БЕКЛОМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТ

«Бекотид» ДАИ, 50 мкг

«Беклофорте» ДАИ, 250 мкг.

«Альдецин» ДАИ, 50 мкг.

«Беклазон», ДАИ, 50, 100, 250 мкг.

«Беклазон Легкое Дыхание», ДАИ, 50, 100, 250 мкг.

«Беклоджет», ДАИ с ингаляционной камерой «ДЖЕТ», 250 мкг.

«Бекотид», блистеры с пудрой («Бекодиски») для ПИ «Дискхалер», 100, 200 мкг

«Бекломет», ПИ «Изихейлер», 200 мкг.

ФЛУНИЗОЛИД

(низкая ГК активность)

“Ингакорт”, ДАИ, 250 мкг.

ФЛУТИКАЗОНА ПРОПИОНАТ

“Фликсотид”, ДАИ, 50, 125, 250 мкг.

“Фликсотид”, блистеры с пудрой для ПИ “Дискхалер”, 50, 100, 250, 500 мкг.

“Фликсотид” ПИ “Мультидиск”, 250 мкг.

“Серетид”, ПИ “Мультидиск”, комбинация с сальметеролом 50 /100, 50 /250, 50 /500 мкг.

БУДЕСОНИД

“Будесонид мите”, ДАИ, 50 мкг.

“Будесонид форте”, ДАИ, 200 мкг.

“Пульмикорт”, ПИ “Турбухалер”, 200 мкг.

“Симбикорт”, ПИ “Турбухалер”, комбинация с сальметеролом (80 и 160 мкг+4,5 мкг сальметерола).

“Бенакорт”, ПИ “Циклохалер”, 200 мкг.

Другие:

Триамцинолона ацетонид (“Азмакорт”, ДАИ, 100 мкг.)

Мометазона фуроат – ожидается появление на российском рынке.

b 2- агонисты длительного действия

Сальметерол

«Серевент», ДАИ, 1 доза = 25 мкг., ДПИ, 1 доза = 50 мкг.

Формотерол.

«Оксис» 1 доза = 4,5, 9, 12 мкг., ДПИ-1д 2 р/д

ДАИ-2 д 2 р/д.

«Сальтос» (сальбутамола гемисукцинат), таблетки 7,23 мг.

«Кленбутерол», «Спиропент», 5 мл=5 мкг, сироп 100 мл.

ПРОГРАММА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Часть 1.

Обучение детей и семей для достижения партнерских отношений в преодолении болезни.

Часть 2.

Определение и мониторирование степени тяжести БА.

Часть 3.

Удаление или уменьшение воздействия факторов риска.

Часть 4.

Разработка индивидуального долгосрочного плана медикаментозного лечения.

Часть 5.

Разработка индивидуального плана лечения обострений (приступов) БА.

Часть 6.

Обеспечение регулярным медицинским наблюдением.

Цели успешного лечения БА:

☺☻ Минимальное количество или отсутствие симптомов, включая ночное время;

☺☻ м инимальное количество обострений;

☺☻ отсутствие обращений за медицинской помощью;

☺☻ минимальный прием средств скорой помощи;

☺☻ отсутствие ограничений физической активности и нагрузок;

☺☻ функция легких, близкая к нормальной;

☺☻ минимальное количество или отсутствие побочных эффектов от применяемых противоастматических лекарств.

«Пульмикорт» (действуюшее вещество – будесонид, суспензия, для небулайзерной терапии, Astra-Zeneca).

В России, как и в большинстве стран мира, для небулайзерной терапии на данный момент доступен только один препарат из группы ингаляционных кортикостероидов – «Пульмикорт».

Показания к применению:

Обструктивные заболевания дыхательных путей у новорожденных и детей раннего возраста: бронхиальная астма, облитерирующие бронхиолиты, бронхолегочная дисплазия, острый стеноз гортани).

Тяжелая стероидозависимая астма у детей, как альтернатива системным стероидам.

Экзогенный аллергический альвеолит.

Необходимость применения ингаляционных стероидов у детей, не способных пользоваться дозированными ингаляторами.

Суспензия Пульмикорта выпускается в виде одноразовых пластиковых ампул по 2,0 мл в дозах 0,25 мг/мл и 0,5 мг/мл (т.е. 0,5 мг/ампула и 1,0 мг/ампула ). В упаковке 20 ампул.

Средняя доза препарата на 1 ингаляцию для ребенка раннего возраста: 0,25 мг (0,5 мл.), в сутки проводится 2 ингаляции. Расход ампул на одного больного – 1 ампула на 2 дня лечения (1 упаковка на 40 дней лечения).