Фенилкетонурия: что это за заболевание и как оно проявляется. Фенилкетонурия (ФКУ). Причины, симптомы, диагностика и лечение фенилкетонурии. Лечение фенилкетонурии: диета и питание

Фенилкетонурия (ФКУ) — редкое генетическое заболевание, связанное с нарушением обмена фенилаланина (протеиногенной аминокислоты), поступающего в организм в составе белковой пищи. Вызывает накопление в организме фенилаланина и его токсических производных, что приводит к поражению ЦНС.

МКБ-10	E70.0
МКБ-9	270.1
DiseasesDB	9987
MedlinePlus	001166
eMedicine	ped/1787 derm/712
MeSH	D010661
OMIM	261600 261630

Общие сведения

Фенилкетонурия известна с 1934 года, но вследствие отсутствия качественной диагностики заболевание выявлялось только на той стадии, когда в результате токсичного воздействия на головной мозг нарушения умственного развития становятся необратимыми. Именно поэтому заболевание получило второе название — фенилпировиноградная олигофрения.

По статистике нарушение обмена фенилаланина чаще наблюдается у девочек. Распространено больше в Турции, северных странах Европы (исключение – Финляндия), и крайне редко встречается у представителей негроидной расы. Поскольку фенилкетонурия относится к заболеваниям, при которых дефективный ген наследуется от обоих родителей, браки между родственниками увеличивают вероятность рождения детей, страдающих этим заболеванием.

Впервые имевшее успех лечение провели в детском госпитале Бирмингема (Англия) в 50-х гг. XX века, но по-настоящему эффективным этот метод лечения стал после внедрения в начале 60-х гг. ранней диагностики.

Виды

Фенилаланин под воздействием ферментов в организме преобразуется в тирозин – аминокислоту, которая выводится из организма. В зависимости от дефекта гена, блокирующего определенный фермент, выделяют:

• Фенилкетонурию I-го типа (классическую или тяжелую). Вызывается генной мутацией, нарушающей выработку печеночного фермента фенилаланингидроксилазы и преобразование фенилаланина в тирозин.
• Фенилкетонурию II-го типа (атипичную). Характеризуется генным дефектом, вызывающим недостаток дигидробиоптерин-редуктазы. Благодаря этому фактору нарушается восстановление активности органического соединения, необходимого для преобразования фенилаланина. Также наблюдается пониженное содержание в спинномозговой жидкости и в сыворотке крови витамина В9, необходимого для утилизации аминокислот.
• Фенилкетонурию III-го типа (атипичную). Провоцируется нехваткой катализатора, необходимого для синтеза тетрагидробиоптерина (нужен для преобразования фенилаланина в тирозин).
• Примаптеринурию — атипичную форму, которая наблюдается при легкой форме гиперфенилаланинемии. Ферментный дефект этого вида ФКУ в настоящее время не выяснен, но данная форма заболевания характеризуется значительным количеством примаптерина и его производных в моче, а количество нейромедиаторных метаболитов в спинномозговой жидкости не отклоняется от нормы.

Выделяется также материнская фенилкетонурия, наблюдающаяся у потомства женщин, больных ФКУ и не соблюдающих специализированную диету. Патогенез данной формы заболевания до конца не изучен, но отмечается, что без постоянного контроля за уровнем фенилаланина у новорожденных обнаруживается ряд патологических изменений:

• недостаточный вес мозга;
• увеличенные в размерах желудочки головного мозга (вентрикуломегалия);
• гипоплазия (недоразвитие) белого вещества и задержка миелинизации.

Фенилкетонурия данного типа вызывает хроническую интоксикацию плода и приводит к умственной отсталости ребенка.

Причины развития

Фенилпировиноградная олигофрения возникает при наличии патологического гена у матери и отца. Тип наследования — аутосомно-рецессивный, то есть не зависит от пола ребенка. Вероятность развития заболевания у новорожденных, родители которых являются носителями дефектного гена, составляет 25%.

Патогенез

В результате вызванного генным дефектом нарушения обмена фенилаланина и его последующего превращения в тирозин в организме накапливаются токсические производные этой аминокислоты (фенилпировиноградная, фенилмолочная и фенилуксусная кислоты), в норме встречающиеся в минимальном количестве. Образуются также не встречающиеся в норме ортофенилацетат и фенилэтиламин, нарушающие липидный обмен в головном мозге, что служит причиной прогрессирующего снижения интеллекта.

Факторами, влияющими на развитие патологии, являются:

• нарушения аминокислотного обмена;
• нарушения миелинизации;
• нарушение синтеза протеолипидных белков,
• пониженный уровень нейротрансмиттеров (адреналина, серотонина и др.).

Симптомы

Сразу после рождения у детей с ФКУ I симптомы болезни не наблюдаются, хотя обычно имеется специфический ряд внешних признаков:

1. Суховатая кожа белого оттенка (почти полностью отсутствует пигментация).
2. Голубые глаза.
3. Волосы светлых оттенков.

В возрасте 2-х – 6-ти месяцев проявляются первые признаки заболевания:

• вялость (не делает попыток перевернуться, сесть);
• пассивное восприятие окружающего (не реагирует на мать, не отвечает улыбкой);
• повышенная раздражительность;
• задержка психомоторного развития.

Возможна интенсивная частая рвота и беспокойство, приступы судорог.

Если заболевание своевременно не выявлено и в рацион ребенка вводят белковую пищу, симптоматика начинает нарастать. У таких детей поздно прорезываются зубы, а череп несколько уменьшен в размерах. Сидеть и ходить начинают позже сверстников, мимика невыразительна, в год не способны выразить голосом эмоции, речь взрослых не понимают. Возможна задержка роста.

Поскольку фенилаланин в организме не преобразуется, он выводится с потом и мочой, поэтому от больных исходит затхлый или «мышиный» запах.

Фенилкетонурия у детей проявляется также в своеобразных позах и походке, так как мышечный тонус у таких больных повышен. В положении стоя ноги у ребенка широко расставлены и согнуты в коленях и тазобедренных суставах, голова и плечи опущены. Походка качающаяся, шаги мелкие. Сидят они в положении портного (поджимают и скрещивают ноги).

Фенилпировиноградная олигофрения после трехлетнего возраста проявляется в:

• повышенной возбудимости и утомляемости;
• нарушениях поведения;
• психотических расстройствах;
• умственной отсталости.

Часто наблюдается экзема, склеродермия и дерматит.

При отсутствии лечения состояние больных ухудшается. Своевременно поставленный диагноз и лечение позволяют предотвратить нарушения развития ребенка.

Диагностика

Диагностировать заболевание можно:

• полуколичественным тестом, который позволяет определить приблизительное количество фенилаланина в крови;
• количественным определением при помощи реагентов, выявляющих количество фенилаланина в высохших кровяных пятнах.

Для этого обследования в роддоме в день выписки или на 5-й день жизни у всех детей после кормления берется кровь из пятки.

Диагностика включает и исследование мочи (проба Феллинга), но оно информативно только после 10-12 дня жизни ребенка. Фенилпировиноградная кислота проявляется сине-зеленой окраской в моче при добавлении в мочу хлорида железа.

Можно также определить активность фермента фенилаланингидроксилазы в материале, полученном методом биопсии, и обнаружить мутации в гене.

Используются также такие методы, как:

• тест Гатри, основанный на добавлении крови в бактериальную культуру, быстро растущую в фенилаланиновой среде;
• тонкослойная хроматография аминокислот, содержащихся в сыворотке крови;
• флуориметрия, позволяющая выявить микродозы фенилаланина благодаря облучению ультрафиолетом.

Фенилкетонурия 2 и 3 типа диагностируется при помощи исследования биоптеринов мочи, перорального нагрузочного теста с тетрагидробиоптерином, энзиматических исследований.

Выявлять фенилкетонурию можно и с помощью генетического анализа, который обычно проводят при наличии членов семьи с данным диагнозом.

Лечение

При своевременно поставленном диагнозе лечение фенилкетонурии заключается в специализированной диете, ограничивающей поступление пищи, содержащей фенилаланин. Так как все естественные источники белка содержат около 4% фенилаланина, они заменяются содержащими другие аминокислоты синтетическими продуктами. Наиболее эффективна диета, назначенная до 8-й недели жизни.

Грудным детям назначаются полностью очищенные от лактозы смеси на основе гидролизата молочного белка. Материнское молоко допустимо в ограниченном количестве.

Хотя раньше врачи рекомендовали соблюдать диету только до окончания развития головного мозга (20 лет), повышение уровня фенилаланина после прекращения диеты у многих людей вызывает психиатрические проблемы. Фенилкетонурия у взрослых проявляется недостаточностью мотивации, бессонницей и деконцентрацией, импульсивностью и т.д., поэтому диету рекомендуется соблюдать пожизненно.

Диетические ограничения, введенные после 2-х лет, способны только снизить выраженность симптомов.

Для лечения применяются также препараты:

• относящиеся к ноотропной группе (ноотропил и др.). Они стимулируют умственную деятельность и активизируют когнитивные функции;
• содержащие витамины, аминокислоты и белки («Афенилак» и т.д.).

Атипичные формы фенилкетонурии не поддаются диетотерапии и требуют дополнительного медикаментозного лечения, которое включает:

• Дигидробиоптерин, компенсирующий недостаток фолиевой кислоты;
• Леводол, действующий на ЦНС.

Пациентам, нуждающимся в дополнительной коррекции нейромедиаторов, назначают «Мадопар» или «Наком».

Взрослым назначаются растительные препараты, содержащие фенилаланингидроксилазу.

Профилактика

Поскольку фенилкетонурия – генетическое заболевание, полностью предотвратить его развитие нельзя. Профилактические меры направлены на предотвращение необратимых тяжелых нарушений развития мозга путем своевременной диагностики и диетотерапии.

Семьям, в которых уже были случаи данного заболевания, рекомендуется проведение генетического анализа, способного предсказать возможное развитие фенилкетонурии у ребенка.

(классификация дана по Mc Kusik V.A., 1988)

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ 1.

Классическая фенилкетонурия (ФКУ) описана А. Folling.,1934 г.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией гена, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы.

В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин -4- гидроксилазы, обеспечивающего превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значи­тельное накопление в тканях и жидкостях больного организма фе­нилаланина и таких его производных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенил­ацетилглютамин, и др.

В патогенезе ФКУ имеют значение следующие механизмы:

Прямое токсическое действие на ЦНС фенилаланина и его производных;

Нарушение в обмене белков, липо- и гликопротеидов;

Расстройства транспорта аминокислот;

Нарушение метаболизма гормонов;

Нарушение обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина);

Нарушение функции печени: диспротеинемия, генерали­зованная гипераминоацидемия, повышение ДФА, метаболический ацидоз, нарушение окислительной и белковосинтезирующей функции клеточных органелл.

Частота классической ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в среднем колеблется от 1: 5000 до 1: 10000 по разным регионам России.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ 2.

Впервые атипичная ФКУ описана I. Smith, 1974 г. Заболевание связано с дефицитом дигидроптеридинредуктазы.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Генный дефект локализуется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р 15.3.

В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина, и триптофана.

Частота заболевания составляет 1: 100 000 новорожденных.

Рано начатое лечение способствует нормализации фенилала­нина в крови, однако не предупреждает появление клинической симптоматики, которая развивается в начале второго полугодия жизни. Фенилкетонурию 2 называют диеторезистентной ФКУ.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ 3.

Этот вариант болезни описал S. Kaufman в 1978 г. Заболева­ние наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточ­ностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтетазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ 2.

Частота болезни составляет 1: 30 000 новорожденных.

Фенилкетонурия 3 также диеторезистентна

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ФКУ.

Эти формы ФКУ связаны с нарушением альтернативных путей обмена фенилаланина. Формируется метилминдальная ацидурия и парагидроскифенилуксусная ацидурия.

МАТЕРИНСКАЯ ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ.

Заболевание развивается у потомков женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Патогенез мало изучен, предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фе­нилаланина в плазме матери. Так как эмбрион особенно чувствите­лен к тератогенным воздействиям, рекомендуется начинать диету еще до наступления беременности. В суточном рационе использо­вать менее 15-20 мг/кг фенилаланина. При это важно избегать дефицита незаменимых аминокислот.

КЛИНИКА ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.

При рождении больные фенилкетонурией не отличаются от других новорожденных. Манифестация ФКУ происходит обычно в возрасте 2-6 месяцев.

Первыми проявлениями болезни служат:

вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему;

повышенная раздражительность, беспокойство;

срыгивание, рвота;

судорожные эквиваленты: спонтанный рефлекс Моро, спонтанный рефлекс Бабинского, сосательные автоматизмы, при­апизм у мальчиков, атетозные движения;

судорожный синдром;

заплесневелый, мышиный, волчий запах мочи и пота.

При отсутствии лечения формируется задержка статико-моторного и психоречевого развития, умственная отсталость дос­тигает, как правило, глубокой степени.

Характерны такие фенотипические особенности, как экзема­тозные и себорейные сыпи, гипопигментация кожи, волос, радуж­ной оболочки глаз.

ДИАГНОСТИКА ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.

ФКУ может быть диагностирована на основе обнаружения следующих признаков:

стойкой гиперфенилаланинемии (более 240 ммоль/л);

вторичного дефицита тирозина;

экскреции фенилкетонов с мочой (проба Феллинга на экс­крецию фенилпировиноградной кислоты).

В настоящее время, согласно приказу Минздрава России № 316 от 30.12.93 проведение неонатального скрининга на ФКУ стало обязательным. Скрининирующие тесты должны быть простыми, недорогими и информативными. Этим требованиям отвечают ме­тоды, используемые для ранней диагностики ФКУ:

микробиологический тест Гатри;

метод флюоресцирующих антител (лабораторный комплекс “Флюороскан”, позволяющий проводить 800 проб в час);

метод тонкослойной хроматографии.

Оптимальные сроки обследования новорожденных - доношенных, зрелых - 5-6 день жизни; недоношенных, не­зрелых, больных - 10-14 день жизни.

Трактовка результатов:

1 группа - уровень фенилаланина не превышает 200 ммоль/л (1-3 мг%) - норма;

2 группа - уровень фенилаланина составляет 200-500 ммоль/л (3-10 мг%) - гиперфенилаланинемия. В эту группу входят дети с транзиторной гиперфенилаланинемией, вследствие незрелости ферментных систем печени и больные ФКУ. За данной группой проводится наблюдение по следующему плану: если в те­чение 6 недель при еженедельном исследовании уровень фенилаланина остается менее 500 ммоль/л, контроль за уровнем фенилаланина крови проводят до 1 года первоначально каждые 3 месяца, а затем каждые 6 мес. жизни. При уровне более 500 ммоль/л назначается диетотерапия.

3 группа - уровень фенилаланина превышает 500 ммоль/л (более 10 мг%), диагностируется ФКУ и с момента постановки диагноза назначается диетотерапия.

В настоящее время разрабатываются и внедряются молеку­лярно-генетические методы диагностики генного дефекта при ФКУ. Прямая диагностика мутантного гена проводится с помощью синтетических олигонуклеотидных зондов, этот метод пригоден для дородовой диагностики ФКУ и выявления гетерозиготного носи­тельства.

Помимо молекулярно-генетического анализа, выявление гетерозигот может осуществляться биохимическими тестами после нагрузки фенилаланином в дозе 25 мг/кг.

Диеторезистентные формы ФКУ диагностируют при помощи:

исследования биоптеринов мочи;

перорального нагрузочного теста с тетрагидробоиптерином (через 4-6 часов после однократной дачи нагрузки в дозе 7,5 мг/кг массы тела происходит резкое снижение и нормализация уровня фенилаланина в крови с одновременным повышением уровня ти­розина);

исследования активности дигидроптеридинредуктазы и 6-пирувоилтетрагидроптерин синтетазы в культуре кожных фибробластов, эритроцитах, гепатоцитах.

ЛЕЧЕНИЕ ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.

Главным способом лечения является диетотерапия , огра­ничивающая поступление в организм фенилаланина; при­ступить к ней нужно немедленно после установления диагноза.

Из рациона больных исключаются : молоко, молочные про­дукты, творог, мясо, мясные продукты, колбасы, рыба, яйца, хле­бобулочные изделия, фасоль, горох, орехи, шоколад.

Белковым эквивалентом этих продуктов питания становятся гидролизаты белка, либо аминокислотные смеси, лишенные фенил­аланина: “Лофенолак”, “Фенилфри” (США), “Берлофен”, “Апонти”, “Гипофенат” у детей до 4-5 лет и “Нофелан” - у детей старше 5 лет.

В пищевой рацион входят овощи, фрукты, мед, растительное масло, безбелковый хлеб.

Наиболее рационально отменять диетическое лечение в возрасте 7-8 лет.

Препараты с промедиаторным действием:

Наком (комбинация карби ДОФА и лево ДОФА) - доза 100-375 мг/сутки в течение 3-4 недель, перерыв между курсами 1,5-2 месяца.

Лево-дофа - доза 10-15 мг/кг в сутки;

5- окситриптофан - доза 10 мг/кг сутки.

Ноотропные препараты.

Витамины.

ЛФК, массаж.

Диеторезистентные формы. Лечение включает назначение тетрагидробиоптерина - доза 10-20 мг/кг в сутки.

ПРОФИЛАКТИКА ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.

Выявление гетерозиготных носителей;

Внедрение программ массового скрининга новорожденных для раннего выявления ФКУ и своевременного назначения дието­терапии;

Пренатальная диагностика.

Эта болезнь характеризуется дефицитом печеночного фермента фенилаланин гидроксилазы (другое название которого фенилаланин-4-монооксигеназы). Этот фермент катализирует превращение аминокислоты фенилаланина ("Phe) на тирозин. При дефиците фенилаланин гидроксилазы, фенилаланин не расщепляется, а накапливается и превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая, при этом заболевании обнаруживается в моче.

С момента первого описания заболевания появилось много новых методов лечения и сегодня болезнь можно контролировать практически без возникновения каких либо побочных эффектов и неудобств, связанных с лечением. Однако, если расстройство не лечить , то его прогрессирования может привести к возникновению различных проблем, особенно с нервной системой и мозгом в частности, что в свою очередь ведет к умственной отсталости, повреждению головного мозга и вызывает появление эпилептических припадков.

Ранее, лечение ФКУ осуществлялось путем ограничения употребления фенилаланина. Однако, согласно последним исследованиям, только диетического питания может быть недостаточно, для преодоления всех негативных последствий заболевания. Оптимальное лечение заключается в снижении уровня фенилаланина до безопасного уровня и включает постоянный контроль за питанием, и когнитивным развитием. Снижение уровня фенилаланина может быть достигнуто за счет комбинированного применения продуктов с низким содержанием фенилаланина и белковых добавок. На современном этапе нет никаких эффективных лекарств от этого заболевания, однако существуют определенные препараты, предназначенные для устранения симптомов, но положительное влияние от их использования является индивидуальным в каждом отдельном случае.

Обычно фенилкетонурию определяют в процессе и при генетических исследованиях. Специализированные клиники для больных фенилкетонурией существуют во всем мире, именно в них обеспечивается постоянный уход за больными, контролируется уровень фенилаланина, умственное развитие пациентов и обеспечивается оптимальное питание.

История
Впервые фенилкетонурия была обнаружена норвежским врачом Иваром Асбьорн Феллингом (Ivar Asbjørn Følling) в 1934 году, когда он заметил, что гиперфенилаланинемия (HPA) вызывает задержку психического развития. В Норвегии, фенилкетонурия, известная под названием болезнь Феллинга. Д-р. Феллинг был одним из первых врачей, которые начал применять детальный химический анализ при изучении заболевания. Его осторожность и точность при проведении анализа мочи больных брата и сестры, привели к тому, что многие другие врачи (которые работали неподалеку от Осло), стали обращаться к нему с просьбой проанализировать состав мочи их пациентов. При проведении этих исследований, он обнаружил в моче восьми пациентов одно и то же вещество. Для анализа найденного вещества необходимым было проведение более основательного исследования и элементарного химического анализа. Проведя различные опыты, Феллинг выявил наличие реакций, характерных для бензальдегида и бензойной кислоты, что позволило ему предположить, что исследуемое вещество содержит бензольное кольцо. Дальнейшая проверка показала, что температура плавления исследуемого вещества - такая же как у фенилпировиноградной кислоты, что указывало именно на ее наличие в моче. Так, тщательные исследования этого ученого вдохновили многих других исследователей проводить аналогичные детальные исследования при изучении других расстройств.

Скрининг, признаки и симптомы
Обычно, для выявления ФКУ используют высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC ), но в некоторых клиниках еще используют тест Гатри (который ранее применялся в рамках национальной программы биохимического скрининга). В развитых странах исследования на ФКУ проводят детям, сразу после рождения.

Если ребенок не проходит обычной процедуры , которая обычно выполняется на 6 -14 день после рождения (с использованием образцов крови, полученных из пятки новорожденного ребенка), то первыми проявлениями заболевания могут быть приступы судорог, альбинизм (очень светлые волосы и кожа), "заплесневелый запах" детского пота и мочи (возникает из-за наличия фенилацетата, одного из кетонов, образующихся). Для подтверждения или опровержения диагноза, в возрасте 2 недель, необходимо осуществить повторное исследование.

У новорожденных, больных фенилкетонурией, при рождении нет никаких видимых отклонений, но при отсутствии надлежащего лечения с самого начала, они не развиваются должным образом, кроме того, у них наблюдается и прогрессивное ухудшение мозговой деятельности (и, соответственно, развития). В дальнейшем основными клиническими признаками являются: гиперактивность, отклонения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), эпилептические припадки и трудности при обучении. Запах кожи, волос, пота и мочи (через накопление фенилацетату) - напоминает мышиный (затхлый) запах. Кроме того, у многих больных наблюдается гипопигментация и часто возникает экзема.

У тех детей, у которых заболевание было выявлено, а лечение было начато сразу после рождения, вероятность развития неврологических проблем, умственной отсталости или появления приступов судорог значительно ниже. Хотя иногда, такие клинические нарушения также могут возникать.

Патофизиология
Классическая ФКУ , как правило, возникает в связи с , кодирующего фермент фенилаланин гидроксилазы (PAH). Этот фермент обеспечивает превращение аминокислоты фенилаланина в другие важные для организма соединения. Однако, фенилкетонурия может возникнуть и вследствие других мутаций, которые не связаны с геном PAH. Это является примером неалельной генетической гетерогенности.

Классическая ФКУ
Ген PAH находится на 12 (его 12q22-q24.1). Известно более 400 мутаций этого гена, которые вызывают появление различных заболеваний. Нарушение деятельности PAH является одной из основных причин для целого спектра заболеваний, включая классическую фенилкетонурию (ФКУ) и гиперфенилаланинемию (менее тяжелое заболевание, обусловленное накоплением фенилаланина).

ФКУ - это аутосомно-рецессивное генетическое расстройство. Это означает, что для того, чтобы ребенок унаследовал заболевание ей необходимо, унаследовать по одной мутированой копии гена от каждого из родителей. То есть родители, должны быть носителями этих дефектных генов. Однако, если только один из родителей является носителем, а у другого обе копии гена - нормальные, вероятно, что ребенок может родиться полностью здоровой.

Фенилкетонурия может возникать и у мышей, которые широко используются при исследованиях разнообразных препаратов для лечения ФКУ. Недавно было установлено последовательность генома макаки,при исследовании которой ученые обнаружили, что ген, кодирующий фенилаланин гидроксилазы имеет ту же последовательность, что и ген, который у людей отвечает за возникновение ФКУ.

Гиперфенилаланинемия, которая связана с дефицитом тетрагидробиоптерину
Любопытно, что еще одна форма гиперфенилаланемии, которая встречается очень редко и возникает когда, ген PAH функционирует нормально, но есть определенные недостатки в процессах биосинтеза или рециркуляции кофактора тетрагидробиоптерину (BH4). Этот кофактор необходим в организме для нормального функционирования фермента фенилаланин-4-монооксигеназы. Для лечения этого нарушения возможно использование коэнзима, который называется биоптерин.

Для того чтобы установить различия между двумя выше описанными расстройствами необходимо определить уровень дофамина в организме. Как уже было отмечено, тетрагидробиоптерин необходим для превращения фенилаланина в тирозин, однако помимо этого он играет очень важную роль при преобразовании тирозина в дигидроксифенилаланин (сокращение допа, который катализируется ферментом тирозин гидроскилазой), которий в свою очередь является предшественником дофамина. Если в организме низкий уровень дофамина, то уровень пролактина - растет. Именно такой процесс характерен для гиперфенилаланинемия, связанной с дефицитом тетрагидробиоптерину, тогда как при классической ФКУ, уровень пролактина остается нормальным. Дефицит тетрагидробиоптерину может быть вызван мутациями в четырех разных генах. Согласно названия которых, именуются типы заболевания. Это: HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C и HPABH4D.

Метаболический путь
Обычно, фермент фенилаланин гидроксилаза участвует в превращении аминокислоты фенилаланина в аминокислоту тирозин. Если этого преобразования не происходит, то фенилаланин накапливается в организме и, соответственно, возникает дефицит тирозина. Чрезмерное количество фенилаланина может быстро разлагаться на фенил-кетоны в процессе трансаминирования глутамата. Метаболитами, которые образуются при этой реакции, являются: фенилуксусной кислота, фенилпировиноградная кислота и фенилэтиламин. Именно поэтому для правильной диагностики фенилкетонурии, необходимо определить уровень фенилаланина в крови, если же он повышен, а в моче имеющиеся фенилкетоны, то диагноз ясен.

Фенилаланин - это большая, нейтральная аминокислота (LNAA). Эти аминокислоты «конкурируют» между собой за транспортировку через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) с помощью системы активного транспорта больших нейтральных аминокислот (нейтрального транспортера) (large neutral amino acid transporter, LNAAT). Повышенный уровень фенилаланина в крови, соответственно, увеличивает количество его в транспортере. Что, в свою очередь, приводит к тому, что уровень других нейтральных крупных аминокислот в мозге - снижается. Но, как известно, все эти аминокислоты необходимы для синтеза белков и нейротрансмиттеров (нейромедиаторов), именно поэтому, накопление фенилаланина нарушает процесс развития мозга, вызывая умственную отсталость.

Лечение
Если ФКУ обнаружили у ребенка сразу после рождения, то это лицо, может расти и развиваться вполне нормально, однако это возможно только в случае постоянного контроля за уровнем фенилаланина (Phe) и поддержанием его в пределах допустимых норм. Этот процесс осуществляется с помощью особой диеты, или же путем сочетания диетического питания и употребления медицинских препаратов. Как было сказано выше, когда фенилаланин не усваивается нормально организмом, то его накопление в крови токсично для мозга. Если ФКУ не лечить, то заболевание может вызвать появление следующих осложнений: тяжелую умственную отсталость, нарушение функций мозга, микроцефалию, частые смены настроения, нарушение функций моторно-двигательного аппарата и такие неврологические расстройства поведения, как СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности ).

Все больные ФКУ должны придерживаться специальной диеты, при которой ограничивается употребление фенилаланина, по крайней мере первые 16 лет их жизни. Из рациона следует исключить (или ограничить употребление) продуктов, которые содержат высокий уровень фенилаланина, в основном это: мясо, курица, рыба, яйца, орехи, сыр, бобовые, коровье молоко и другие молочные продукты. Употребление продуктов с высоким уровнем крахмала, таких как картофель, хлеб, макаронные изделия, кукуруза, тоже должно контролироваться. Маленькие дети могут продолжать употреблять грудное молоко (для получения всех полезных веществ и преимущества от грудного питания), однако его количество нужно контролировать и, кроме того, ребенку необходимо обеспечить поступление в организм всех отсутствующих питательных веществ, с помощью разнообразных пищевых добавок. Стоит отметить, что употребление многих диетических продуктов питания и диетических напитков, содержащих подсластитель аспартам, тоже следует избегать, ведь аспартам состоит из двух аминокислот: фенилаланина и аспарагиновой кислоты.

Новорожденным детям следует вводить в рацион специальные пищевые добавки , которые позволяют обеспечить организм необходимыми аминокислотами и другими питательными веществами, которые при низко-фенилаланиновой диете не попадают в организм с продуктами питания. Когда ребенок подрастает, то эти специальные добавки могут быть заменены таблетками и специально разработанным рационом, в котором будут учитываться все особенности больного.

Поскольку фенилаланин необходим для синтеза многих белков, то он, бесспорно, нужен в организме, для того, чтобы обеспечить полноценное развитие человека, однако его уровень (у больных ФКУ) необходимо тщательно контролировать. Особое внимание следует обратить на добавки, содержащие тирозин, ведь именно эта аминокислота является производной от фенилаланина.

Пероральное применение тетрагидроптерину (или BH4) (который является кофактором для окисления фенилаланина) у некоторых пациентов может уменьшить уровень этой аминокислоты в крови. Фармацевтическая компания BioMarin Pharmaceutical выпустила препарат, действующим веществом в котором есть сапроптерин дигидрохлорид (Kuvan), который является одной из форм тетрагидроптерину.

Kuvan - это первый препарат, который может обеспечить организм BH4 у больных фенилкетонурией (согласно подсчетам врачей - это около половины всех больных ФКУ), что приведет к снижению уровня фенилаланина до рекомендуемой границы. При сотрудничестве с диетологом, некоторые лица, больные фенилкетонурией (те, организм которых реагирует на лечение Kuvan) могут увеличить уровень различных природных белков в своем рационе. После больших клинических исследований, Kuvan был одобрен FDA для использования при лечении ФКУ. Некоторые исследователи и врачи, работающие с больными фенилкетонурией считают Kuvan безопасным и эффективным дополнением к диетическому питанию и, соответственно, полезным для пациентов с ФКУ.

На сегодня, другие методы лечения ФКУ еще исследуются, в том числе , замещение больших нейтральных аминокислот и соответствующих ферментов фенилаланина аммиак лиазою (PAL). Ранее, больным ФКУ разрешалось питаться без ограничений через 8 лет, позже, через 18 лет. Однако, сегодня большинство врачей рекомендуют больным ФКУ придерживаться диетического питания и контролировать уровень фенилаланина в организме на протяжении всей жизни.

Фенилкетонурия и материнство
Для беременных женщин, больных ФКУ, очень важно удерживать низкий уровень фенилаланина до и во время всей беременности, для того, чтобы ребенок был здоровым. И хотя, развивающийся плод может быть только носителем гена ФКУ, однако внутриутробная среда может иметь очень высокий уровень фенилаланина, который обладает способностью проникать через плаценту. Как следствие, у ребенка может развиваться врожденный порок сердца, возможна задержка развития, микроцефалия и умственная отсталость. Как правило, у больных фенилкетонурией женщин никаких осложнений во время беременности не возникает.

В большинстве стран, женщинам с ФКУ, которые планируют заводить детей, рекомендуется снизить уровень фенилаланина (как правило до 2-6 мкмоль / л), еще до беременности и контролировать его на протяжении всего периода вынашивания ребенка. Это достигается путем проведения регулярных анализов крови и соблюдения строгой диеты, и постоянным наблюдением врача-диетолога. Во многих случаях, как только печень плода начинает нормально производить PAH, уровень фенилаланина в крови матери падает, соответсвенно «необходимо» увеличить его, для удержания безопасного уровня - 2-6 мкмоль / л. Именно поэтому, ежедневное количество потребленного матерью фенилаланина может удвоиться или даже утроиться к концу беременности. Если же уровень фенилаланина в крови матери ниже 2 мкмоль / л, то иногда, у женщин могут возникать различные осложнения, связанные с дефицитом этой аминокислоты, такие как головная боль, тошнота, выпадение волос и общее недомогание. Если низкий уровень фенилаланина у больных ФКУ поддерживается в течение всей беременности, то риск родить больного ребенка не выше, чем у тех женщин, которые не больны ФКУ.

Дети с ФКУ могут питаться грудным молоко в сочетании с их специальными метаболическими добавками. Согласно результатам исследований, питание новорожденных, (больных ФКУ) только грудным молоком может изменить (облегчить) последствия дефицита нужных веществ, но только в том случае, когда во время кормления грудью мать придерживается строгой диеты, для удержания низкого уровня фенилаланина в организме. Однако для подтверждения этих данных, необходимы дополнительные исследования.

В июне 2010 года, американские ученые заявили, что они будут проводить детальное исследование для выявления мутаций генов в . Их основной задачей является изучение природы фенилкетонурии, которая на сегодня, встречается все чаще. Распространение заболевания связано также с тем, что больные ФКУ часто живут более 60 лет и, соответственно, часто рожают детей, которые тоже могут быть поражены этой болезнью, или быть ее носителями.

Распространенность

Фенилкетонурия встречается примерно у 1 человека на 15000 новорожденных. Но частота заболеваемости в разных популяций - отличается. Так, 1 больной ребенок среди 4500 новорожденных среди населения Ирландии, в Норвегии это соотношение составляет 1:13000, в Финляндии этот показатель еще ниже - менее чем одно лицо на 100.000 новорожденных. Чаще заболевание встречается в Турции , ведь им болеет каждый ребенок из 2600 рожденных. Болезнь также более распространена в Италии, Китае, и среди населения Йемена.

Узнав, что это за заболевание – фенилкетонурия, диагностирование которого проводится еще в период новорожденности, при его обнаружении требуется немедленно приступить к началу лечения. Раннее выявление и терапия позволяют достичь благоприятных результатов.

Фенилкетонурия – что это за болезнь?

Фенилкетонурия, или болезнь Феллинга, является тяжелой патологией, впервые описанной в 1934 году норвежским ученым Феллингом. Тогда Феллинг провел обследование нескольких детей с и выявил у них присутствие в моче фенилпирувата – продукта распада поступающей с едой аминокислоты фениланина, которая в организме больных не расщепляется. Фенилкетонурия – заболевание, связанное с нарушением обмена веществ врожденного характера, открытое одним из первых.

Фенилкетонурия – тип наследования

Болезнь Феллинга является хромосомно-генетической, наследственной, передаваемой детям от родителей. Виновником развития патологии выступает ген, находящийся на 12 хромосоме. Он ответственен за производство печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, за счет которого происходит превращение фенилаланина в другое вещество – тирозин (оно требуется для нормальной работы организма).

Установлено, что фенилкетонурия наследуется как рецессивный признак. Приблизительно 2 % людей являются носителями дефектного гена, но при этом не страдают фенилкетонурией. Патология развивает только тогда, когда и мать, и отец передают ген ребенку, а случиться это может с вероятностью 25 %. Если фенилкетонурия наследуется как рецессивный признак, жена гетерозиготна, а муж гомозиготен по нормальному аллелю гена, то вероятность того, что дети будут здоровыми носителями гена фенилкетонурии, равна 50 %.

Формы фенилкетонурии

Рассматривая, у кого может развиться фенилкетонурия, что это за заболевание, зачастую речь ведется о классической форме патологии, которая встречается примерно в 98 % случаев. Остальные случаи – кофакторная фенилкетонурия, обусловленная дефектом тетрагидробиоптерина вследствие нарушения его синтеза или восстановления активной формы. Данное вещество служит кофактором ряда ферментов, и без него невозможно проявление их активности.

Фенилкетонурия – причины

Болезнь Феллинга является патологией, при которой из-за мутаций в гене, вызывающих дефицит или отсутствие фенилаланин-4-гидроксилазы, происходит накопление в тканях и физиологических жидкостях фенилаланина, а также продуктов его неполного расщепления. Часть избыточного фенилаланина превращается в фенилкетоны, выводимые с мочой, что и обусловило название болезни.

Нарушение обменных процессов сказывается в большей степени на головном мозге. На его ткани производится отравляющее воздействие, нарушаются процессы жирового обмена, происходит сбой миелинизации нервных волокон, снижение образования нейромедиаторов. Так начинается запуск патогенетических механизмов задержки умственного развития у ребенка.

Фенилкетонурия – симптомы

При рождении ребенок с данным диагнозом выглядит здоровым, и только спустя 2-6 месяцев обнаруживаются первые симптомы. Фенилкетонурия признаки начинает проявлять тогда, когда в детском организме накапливается фенилаланин, поступающий вместе с грудным молоком или смесями для искусственного вскармливания. Могут отмечаться такие, пока еще не специфические симптомы:

• чрезмерная вялость либо беспокойство;
• беспричинные крики;
• частые срыгивания;
• нарушения сна.

Помимо этого, больные малыши имеют более светлый кожный покров, волосы и глаза, чем у здоровых членов семьи, что связано с нарушением выработки в организме пигмента меланина. Еще один диагностический признак, который могут заметить медики или внимательные родители, – своеобразный «мышиный» запах, вызываемый выделением фениланина с мочой и потом.

Более явными клинические проявления становятся примерно в полугодовалом возрасте, после введения первого прикорма:

• неспособность фокусирования взгляда на отдельных предметах;
• безучастность в отношении всего происходящего;
• отсутствие мимики, улыбки;
• тремор рук и так далее.

Заметны и физические отклонения: маленький размер головы, выдающаяся вперед верхняя челюсть, отставание в росте. Больные детки поздно начинают держать голову, ползать, садиться, вставать. Характерна особая поза в положении сидя – поза «портного», при которой ручки постоянно согнуты в локтях, а ножки – в коленях. В возрасте трех лет, если лечение так и не начато, симптоматика нарастает.

Фенилкетонурия – диагностика

Фенилкетонурия у детей выявляется зачастую еще в роддоме, что позволяет вовремя начать лечение и не допустить развития ряда необратимых последствий. На 4-5 сутки после рождения у малышей берут капиллярную кровь натощак для определения некоторых тяжелых генетических заболеваний, среди которых - фенилкетонурия. Если выписка из роддома произошла раньше, анализ делают в поликлинике по месту жительства в течение первые 10 суток жизни.

С учетом того, что в редких случаях бывают ошибочные результаты, диагноз никогда не устанавливается по итогам первого анализа. Для подтверждения имеющейся патологии назначается ряд других исследований, среди которых:

• анализ мочи на выявление фенилпирувата;
• количественное определение фенилаланина и тирозина в плазме;
• определение активности печеночных ферментов;
• электроэнцефалография и магнитно-резонансная томография головного мозга.

Генетический дефект, приводящий к развитию патологии, может быть обнаружен у плода при инвазивной пренатальной диагностике. Для этого отбираются пробы клеток из ворсинок хориона либо амниотической жидкости, а затем проводится ДНК-анализ. Рекомендуется такое исследование в семьях с высоким риском заболеваемости, в том числе, если уже есть ребенок с фенилкетонурией.

Фенилкетонурия – лечение

Когда выявляется фенилкетонурия у новорожденных, обязательно больных должны наблюдать врачи таких специальностей, как генетик, педиатр, невропатолог, диетолог. Тем, кому известно, фенилкетонурия – что это за заболевание, будет понятно, почему основой его лечения является соблюдение диеты с ограничением фенилаланина. Кроме того, назначается медикаментозное лечение, массаж, лечебная физкультура, психолого-педагогические методики для социализации ребенка, подготовки его к обучению.

При постановке диагноза «фенилкетонурия», диета для ребенка назначается незамедлительно. Из рациона исключаются продукты, богатые белком (мясо, рыба, молочные продукты, бобовые, орехи и прочие). Потребность в белках возмещается за счет специальных диетических смесей и прочих продуктов с берлофеном – полусинтетическим гидролизатом белка, полностью лишенным фенилаланина (Тетрафен, Лофеналак, Нофелан). Больные употребляют безбелковый хлеб, макаронные изделия, крупы, муссы и так далее. Грудное кормление проводят в ограниченных дозах.

Строжайшее соблюдение диеты с регулярным контролем содержания фенилаланина в крови в течение первых 14-15 лет жизни предотвращает развитие умственных отклонений. Далее рацион несколько расширяется, но многие специалисты рекомендуют пожизненное соблюдение специального рациона. Кофакторная форма фенилкетонурии посредством диеты не лечится, а корректируется только введением препаратов тетрагидробиоптерина.

Фенилкетонурия – это сложнейшая патология, вызванная наследственными факторами и характеризующаяся нарушением обмена белков в организме. Тип наследования заболевания – аутосомно –рецессивный. Это означает, что даже у здоровых мамы и папы может родиться больной фенилкетонурии малыш.

Симптомы фенилкетонурии в вялости ребенка, кожном дерматите, плаксивость

Как уже сказано выше, заболевание считается тяжелой патологией. Внутриутробная диагностика фенилкетонурии невозможна, так как существуют определенные сложности при получении биоматериала ребенка для проведения исследования. Сложность составляет и клиническое выявление фенилкетонурии у ребенка в первые несколько недель жизни. Родителям следует проявить особенное внимание на следующие признаки: мышиный (амбарный) запах, исходящий от младенца, беспричинную рвоту, высокую возбудимость и на отклонения в его развитии. Генетический дефект может быть вызван:

• хроническим алкоголизмом одного или обоих родителей
• длительным влиянием радиоактивных волн на организм будущих мамы и папы
• инфекциями половых органов
• проживание в неблагополучных, с экологической точки зрения, условиях

Задача родителей — вовремя заметить симптомы

Фенилкетонурии проявляется в младенческом возрасте, поэтому родители должны обратить внимание на такие симптомы:

• вялость или наоборот, повышенная двигательная активность малыша
• ребенок не проявляет интерес к окружающему миру
• чрезмерная плаксивость
• малыш беспокойный, могут наблюдаться судороги
• на коже – проявления дерматита
• моча пахнет «мышами»

У малышей немного постарше симптомы фенилкетонурии проявляются в виде задержки развития психики и речи, иногда — .

Заболевание может иметь фенотипические симптомы: гипопигментированные кожные покровы, волосы и радужная оболочка глаз. В некоторых случаях патология проявляется .

Почти у 50% малышей с патологией первичными симптомами фенилкетонурии являются частые эпилептические приступы.

Признаки фенилкетонурии фото

Диагностируют фенилкетонурию опираясь на совокупность генеалогических данных, результаты биохимических и клинических исследований:

• возможно мама и папа ребенка, имеющего признаки фенилкетонурии, близкие родственники друг другу
• аналогичные признаки были выявлены у братьев и сестер больного малыша
• мышечный тонус нарушен, частые судороги
• на коже появляются экзематозные высыпания
• мало природного пигмента в волосах, коже, в радужке глаз
• моча пахнет специфически
• в крови обнаружено большое количество вещества фенилаланин
• в моче присутствуют фенилмолочная, фенилпировиноградная, фенилуксусная кислота
• проба Феллинга обычно положительная

Сегодня в медицине для выявления признаков фенилкетонурии применяются новейшие генетико –молекулярные методики. В целях ранней диагностики фенилкетонурии массово обследуются новорожденные в родильных домах. У всех младенцев из пяточки берут кровь для анализа (через час после кормления): у доношенных младенцев — спустя 4 дня после рождения, у недоношенных через неделю.

Диагностика генетическими методами позволяет выявить мутантный ген и достаточно точно определить тип патологии.

Профилактика фенилкетонурии

К сожалению, пока еще не найдены способы предотвращения фенилкетонурии. На сегодняшний день медики могут предложить родителям тщательно следить за питанием ребенка, дабы не допустить развития токсического отравления его организма. Уже доказано, что именно своевременное диагностирование и соблюдение врачебных предписаний помогает избежать тяжелейших поражений при патологической фенилкетонурии.

Лечения фенилкетонурии производится чаще всего диетотерапией

Основу лечения фенилкетонурии составляет диетотерапия, при которой должно строго ограничиваться поступление в организм белка с продуктами питания. Степень правильности диеты обуславливается количеством фенилаланина в крови пациента, показатели которого должны быть:

• 120 – 140 мкмоль/л у младенцев
• не выше 360 мкмоль/л у дошколят
• у старшеклассников не опасным считается повышение показателей фенилаланина до 600 мкмоль/л

Лечение питанием заключается в полном исключении из рациона больного продуктов, насыщенных белками: бобовые, яйца, мясо, молоко, рыбу и др. На столе должны присутствовать фрукты, соки (овощные и фруктовые), овощи, а также малобелковая пища специального предназначения (продукты –амилофены).

Продукты, назначаемые для лечения фенилкетонурии:

• гидролизаты белковые
• смеси L-аминокислотные, не содержащие фенилаланин, но в составе которых присутствуют другие незаменимые аминокислоты

Смеси и гидролизаты не восполняют в полном объеме потребность организма в минеральных компонентах и других веществах, поэтому добавочно больным фенилкетонурией назначают комплексы витаминов группы В, минеральные препараты, насыщенные кальцием и фосфором, железо и микроэлементы.

Несколько лет назад учеными было доказано, что для лечения патологии необходимы препараты карнитина, как профилактическая мера его недостатка. Наряду с коррекцией питания, больному прописывают медикаментозную патогенетическую терапию ноотропными препаратами, лекарствами, стимулирующими микроциркуляцию в сосудах, если есть показания – антиконвульсанты. Детям, страдающим фенилкетонурией, нужны занятия с логопедом или дефектологом.

По мере взросления ребенка разрешены небольшие послабления в диете, так как толерантность к веществу фенилаланину у подростков улучшается. Рацион расширяют за счет введения каш и продуктов, с малым количеством фенилаланина. В период изменения диеты врач обязательно оценивает состояние психики и нервной системы ребенка, контролирует электроэнцефалограмму и уровень фенилаланина в организме.

Сегодня ведутся разработки препарата на растительной основе, который будет снижать уровень фенилаланина в крови.