Наследственные формы глухоты и тугоухости в детском возрасте. Генетическая (наследственная) сенсоневральная тугоухость и глухота (нейросенсорная тугоухость и глухота, кохлеоневрит) Генетическая тугоухость

Введение

Поведение человека в значительной мере определяется его способностью воспринимать действительность.

Органы чувств дают первичную информацию об окружающем мире. От того, в каком виде эта информация поступает в мозг, зависит поведение индивида в той ли иной ситуации.

Строение зрительного, слухового и других анализаторов находится под генетическим контролем. Функционирование органов чувств определяется их структурными особенностями.

Таким образом, если мы говорим о влиянии наследственности на поведение, то имеем в виду не прямое действие генотипа на поведенческий акт, а последовательность событий, среди которых - развитие и функционирование органов чувств. Не все в этой цепи событий известно, однако некоторые звенья изучены достаточно хорошо.

Наследственные патологии слуха

Врожденное отсутствие слуха приводит к глухонемоте, затрудняющей общение. Средовые причины врожденных дефектов слуха хорошо известны. Главная из них - воздействие на эмбрион тератогенных факторов, когда происходит закладка слухового анализатора - до 14-й недели беременности. Наиболее опасны для развития слуха будущего ребенка инфекционные заболевания беременной женщины. Врожденная глухота может развиться у ребенка после принятия беременной некоторых лекарственных препаратов, может быть вызвана и родовой травмой. В формировании органа слуха принимает участие большое количество генов, и мутация любого из них может стать причиной тугоухости. Ослабленный слух является составной частью многих наследственных синдромов, например, синдрома Ашера. О генетической гетерогенности глухоты свидетельствует разнообразие ее клинических проявлений. В одних случаях глухота проявляется с рождения, другие ее формы развиваются в течение жизни.

Генеалогический анализ позволил обнаружить несколько десятков рецессивных мутаций, приводящих к глухоте. Некоторые формы глухоты обусловлены доминантными мутациями.

В связи с тем, что наследственная глухонемота - генетически гетерогенное состояние (определяется мутациями разных генов), в семьях, где оба родителя глухонемые, могут родиться дети с нормальным слухом. Это можно проиллюстрировать таким примером. Допустим, ChD - гены, принимающие участие в формировании нормального слуха. Мутация любого из генов (с или d) нарушает нормальный процесс формирования слухового анализатора и приводит к глухоте. В браке глухонемых индивидов, имеющих глухоту рецессивной природы, но обусловленную мутациями разных генов (CCdd х ccDD), потомство будет гетерозиготным по обоим генам (CcDd) и за счет доминирования нормальных аллелей над мутантными иметь нормальный слух. В то же время, если у супругов нормальный слух, но они гетерозиготны по одному и тому же гену, то у них могут родиться глухонемые дети: CcDD x CcDD (генотип пораженного потомка ccDD) или CCDd x CcDd (генотип пораженного потомка CCdd). Если родители гетерозиготны по разным локусам (CcDD x CCDd), то среди потомства не окажется гомозигот ни по одному из рецессивных генов. Вероятность того, что супруги являются носителями одного и того же мутантного гена, значительно повышается, если они состоят в родстве. Люди, имеющие те или иные аномалии, нередко объединяются в общества инвалидов. Они вместе работают и отдыхают, в своем узком кругу обычно находят брачных партнеров. Такие люди особенно нуждаются в генетическом консультировании. Генетик поможет определить риск наследственных аномалий у будущих потомков и даст рекомендации, которые позволят его снизить. Для этого необходимо выяснить, не состоят ли потенциальные родители в кровном родстве, с помощью точной диагностики решить, какова причина глухонемоты у супругов. Прогноз для потомства будет благоприятным, если у супругов генетически разные рецессивные формы заболевания или если хотя бы у одного из них заболевание имеет не наследственную природу. Прогноз для потомства неблагоприятен, если у кого-либо из супругов доминантная форма глухонемоты или оба они страдают одной и той же рецессивной формой. Каков бы ни был прогноз, решение о том, иметь или не иметь детей, принимает сама супружеская пара.

К наследственным патологиям относятся нарушения слуха вызванные наследственными заболеваниями и врожденными дефектами.

Наследственная моносимптоматическая (изолированная) глухота и тугоухость. Типы браков и генотипы потомков. Ассортативные браки между глухими. Соотношение менделирующих форм врожденной нейросенсорной глухоты и тугоухости с различными типами наследования. Наследственные рано выявляющиеся и быстро прогрессирующие формы нейросенсорных нарушений слуха с аутосомно-рецессивным и аутосомнодоминантным типом наследования. Связь типа наследования и тяжести дефекта слуха. Частота менделирующей патологии среди всех случаев нарушений слуха у детей. Связь этиологии с характером и тяжестью дефекта слуха. Удельный вес синдромальных форм нарушений слуха среди всех случаев наследственной глухоты и тугоухости. Сочетанные нарушения слуха. Сложный сенсорный дефект слуха и зрения при синдроме Ушера. Сочетание сенсорных и пигментных нарушений при синдроме Ваарденбурга. Нарушение сердечной проводимости и слуха при синдроме Жервелла-Ланге-Нильсена. Эутиреоидный зоб и нарушение слуха при синдроме Пендреда. Сочетание гломерулонефрита с нейросенсорной прогрессирующей тугоухостью при синдроме Альпорта. Сочетание психического недоразвития с нарушениями зрения и слуха при синдроме Апера; интеллектуальная недостаточность, осложненная сенсорными нарушениями, при различных хромосомных синдромах и врожденных дефектах обмена. Частота, типы наследования, клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность. Диагностика, коррекция и профилактика менделирующей патологии органа слуха у детей. Медицинский, педагогический и социальный прогноз.

Все причины и факторы, вызывающие патологию слуха или способствующие ее развитию, следует разделить на три группы. Первая группа включает причины и факторы наследственного генеза. Они приводят к изменениям в структурах слухового аппарата и развитию наследственной тугоухости, на долю которой приходится 30-50% врожденной тугоухости и глухоты. Вторую группу составляют факторы эндо- или экзогенного патологического воздействия на орган слуха плода (но при отсутствии наследственно отягощенного фона). Они приводят к врожденной тугоухости. По данным Л.А. Бухман и С.М. Ильмер, среди детей с тугоухостью врожденная патология определяется у 27,7%. В третью группу входят факторы, действующие на орган слуха здорового от рождения ребенка в один из критических периодов его развития, приводящие к приобретенной тугоухости. По-видимому, патологическое влияние на орган слуха ребенка в большинстве случаев оказывает не один фактор, чаще в основе поражения лежит несколько причин, действующих в различные периоды развития ребенка. При этом следует подчеркнуть, что слуховой аппарат ребенка особенно чувствителен к действию патогенных факторов с 4-й недели беременности до 4-5 лет жизни. При этом в разные возрастные сроки могут поражаться различные звенья слухового анализатора.

Фоновые факторы, или факторы риска, сами могут не вызвать тугоухость. Они создают лишь благоприятный фон для развития тугоухости. При их выявлении новорожденный ребенок должен быть отнесен к группе риска и ему необходимо провести аудиологическое обследование в наиболее ранние сроки - до 3 мес жизни. В число таких факторов входят:

1) инфекционные заболевания матери во время беременности, которые являются причиной врожденной тугоухости и глухоты в 0,5-10% случаев. К ним относят краснуху (вирус краснухи обладает наибольшим тропизмом к структурам органа слуха в первой половине беременности), грипп, скарлатину, корь, инфекционный гепатит, туберкулез, полиомиелит, токсоплазмоз (по данным разных авторов, приводящий к патологии слуха от 1: 13 000 до 1: 500 новорожденных), герпес, сифилис, ВИЧ-инфекцию;

2) внутриутробная гипоксия различной природы (токсикоз первой и второй половины беременности, нефропатия, угрозы выкидыша, патология плаценты, повышение артериального давления и др.);

3) неблагоприятные роды и их последствия: асфиксия в родах (в среднем у 4-6% новорожденных), травмы (в том числе черепно-мозговая травма и др.). Так, родовая травма составляет от 2,6 до 7,6% от числа родившихся живыми. Эти ситуации приводят к гипоксически-ишемическим поражениям головного мозга, что в свою очередь ведет к клиническим проявлениям перинатальной гипоксической энцефалопатии. Наблюдающееся в результате этого снижение или полное отсутствие слуха у ребенка можно считать следствием множественных кровоизлияний, которые могут быть в том числе и в различных отделах органа слуха, начиная со спирального органа и вплоть до корковых зон;

4) нарушения различных видов метаболизма, чаще наследственно обусловленного характера;

5) гемолитическая болезнь новорожденных (частота выявления ее составляет 1: 2200 родов) в связи с групповым конфликтом (АВ0) чаще развивается тогда, когда у матери кровь 0 (I) группы, а у ребенка А (II) или В (III) групп, а также при резус-конфликте (людей с резус-отрицательной кровью в России около 15%). Такой конфликт возникает в первые месяцы беременности, при этом развивается гипербилирубинемия, которая при уровне более 200 мкмоль/л приводит к развитию билирубиновой энцефалопатии. По данным Л.О. Бадаляна и соавт. у 15,2% детей, перенесших гемолитическую болезнь новорожденных, выявлено поражение нервной системы. По характеру и выраженности поражений нервной системы эти дети были разделены на 5 групп, из них в двух группах имели место поражения органа слуха - в одном случае как единственное последствие гемолитической болезни, а в другом - наряду с поражением ЦНС в виде спастических парезов и параличей, сочетающихся с подкорковыми и слухоречевыми нарушениями. Подобная же ситуация может наблюдаться и при транзиторной негемолитической гипербилирубинемии новорожденных типа Ариаса-Люцеа;

6) патология беременности, в том числе недоношенность и переношенность. Так, сенсоневральная тугоухость у недоношенных детей выявляется чаще (у 15%), чем у доношенных (у 0,5%);

7) прием матерью в период беременности препаратов с ототоксическим эффектом (диуретики, антибиотики аминогликозидного ряда и др.);

8) общесоматические заболевания у матери (сахарный диабет, нефрит, заболевания сердечно-сосудистой системы и др.), которые, как правило, приводят к гипоксии плода;

9) профессиональные вредности у матери в период беременности (вибрация, оксид углерода, бромид калия и др.);

10) вредные привычки матери (алкоголизм, курение, наркомания, токсикомания и др.);

11) травмы матери во время беременности могут приводить к врожденной тугоухости. Среди причин врожденной тугоухости эта составляет 1,3%;

12) малая масса новорожденного (менее 1500 г);

13) низкий балл по шкале Апгар;

14) родство между родителями.

При выявлении любого из перечисленных факторов риска их необходимо заносить в обменную карту, которая передается в родильный дом. Это должно быть основанием для ранней диагностики и последующего проведения необходимых лечебных и реабилитационных воздействий.

Помимо этого выделяют еще манифестные факторы, под их действием возникает резкое (ощутимое субъективно) изменение слуха в большей или меньшей степени. Таким фактором является действие инфекционного агента или ототоксического вещества как экзо-, так и эндогенного происхождения.

Следует отметить, что наследственными следует считать лишь генетически обусловленные причины тугоухости. Все же остальные будут относиться к приобретенным, которые различаются лишь по времени возникновения (интра-, пери- и постнатальные).

Заключение

Учитывая вышеизложенное, представляется возможным проанализировать, отчего в каждом конкретном случае наступает поражение слуха. Принимая во внимание вероятность взаимодействия фоновых и манифестных факторов, можно проанализировать, почему в одном случае даже высокие дозы гентамицина, длительно действующие на организм, не влияют на слуховую функцию, а в другом - однократное введение этого препарата вызывает развитие выраженной стойкой сенсоневральной тугоухости и глухоты. Или почему изменения слуха наступают не у каждого ребенка, перенесшего грипп, ветряную оспу, эпидемический паротит и т.п.

Необходимо отметить, что гипоксические, травматические, токсические, инфекционные и метаболические факторы могут приводить к развитию перинатальной энцефалопатии (ПЭП), которая в остром периоде проявляется 5 клиническими синдромами: повышенной нервно-рефлекторной возбудимостью, гипертензионно-гидроцефальным синдромом, синдромом угнетения, судорожным или коматозным. При благоприятном варианте течения отмечается исчезновение или уменьшение выраженности симптомов повышенной нервно-рефлекторной возбудимости в сроки от 4-6 мес до 1 года или формирование минимальной мозговой дисфункции с церебрастеническим синдромом (в возрасте после 1 года). Трудности диагностики поражений ЦНС заключаются в том, что в раннем неонатальном периоде явная неврологическая симптоматика может отсутствовать, она проявляется лишь в возрасте 3- 6 мес и позднее. В связи с этим нередко неврологические проявления своевременно или совсем не диагностируются, что приводит к их усугублению. Клиническая картина синдрома дефицита внимания проявляется легкими неврологическими симптомами, нарушениями интеллектуального развития, поведенческими особенностями, нарушениями координации, моторики, речи и слуха, а также изменениями на ЭЭГ. Таким образом, выявление признаков ПЭП у ребенка является прямым показанием для тщательного исследования состояния слухового анализатора, а также дальнейшего наблюдения его у оториноларинголога в связи с тем, что дисфункции как неврологические, так и со стороны слуха могут развиться в любом возрасте.

Список использованной литературы

1. Атраментова Л.А. Введение в психогенетику: Учебное пособие. - М.: Флинта: Московский психолого-социальный институт, 2004. - 472 с.

2. Бадалян Л.О. и др. Наследственные болезни у детей. М.: Медицина 1971, 367.

3. Конигсмарк Б.В., Горлин Р.Д. Генетические и метаболические нарушения слуха. М.: Медицина 1980.

4. Наседкин А.Н. Врожденные аномалии уха, горла, носа и шеи у детей. М 1975, 38-43.

5. Таварткиладзе Г.А., Васильева Л.Д. Раннее выявление нарушений слуха у детей первых лет жизни. Метод. реком. М., 1988, 15.

6. Тарасов Д.И., Наседкин А.Н., Лебедев В.П., Токарев О.П. Тугоухость у детей. М: Медицина 1984, 240.

Универсальные программы скрининга новорожденных , которые подразумевают электрофизиологическое исследование функции слуха у всех новорожденных детей перед выпиской из роддома, были законодательно или добровольно приняты на всей территории США. И хотя эти программы сделали возможным раннее обнаружение снижения слуха у многих и многих детей, они никогда не позволят обнаружить абсолютно все случаи врожденной тугоухости, поскольку очень часто генетически обусловленное снижение слуха начинает проявлять себя далеко не сразу после рождения.

Ранняя диагностика тугоухости делает возможным и ранее проведение лечебных мероприятий (речевая терапия, слухопротезирование, кохлеарная имплантация), которые позволяют облегчить получение речевых и языковых навыков, улучшить результаты в учебе.

В развитых странах наследственные формы составляют около 60% всех форм тугоухости. Было обнаружено более 400 генов, которые отвечают за развитие тугоухости. Из всех наследственных форм снижения слуха около 70-80% приходится на несиндромальные формы (на остальные 20-30% приходятся синдромальные формы).

Термин врожденная тугоухость подразумевает, что слух снижен уже с самого рождения, например, при врожденной цитомегаловирусной инфекции. Наследственная тугоухость может проявляться и при рождении, и после него, в некоторых случаях даже спустя много лет. Тугоухость может быть односторонней и двусторонней, прогрессирующей и непрогрессирующей. Степень и характер тугоухости при различных генетических дефектах будут разными. Иногда они могут варьировать даже в пределах одного генетического заболевания.

а) Менделевское наследование нарушения слуха (тугоухости) . К менделевским типам наследования относят аутосомно-доминантное (АД), аутосомно-рецессивное (АР), Х-сцепленное рецессивное и Х-сцепленное доминантное. При наследовании по аутосомно-доминантному типу часто один супруг (больной) оказывается гетерозиготен (один аллель гена изменен, второй нет), а второй супруг (здоровый) оказывается гомозиготен (оба аллеля не изменены).

Если мы посмотрим на так называемую решетку Пеннета в этой ситуации, то увидим, что вероятность того, что на свет появится потомок с тугоухостью составляет 50%. Потомок, не унаследовавший генотип Dd, не будет являться носителем аллели, отвечающей за формирование тугоухости. При оценке семейного анамнеза обычно выясняется, что передача гена осуществляется вертикально, т.е. ген проявляется в нескольких последовательных поколениях.

При аутосомно-доминантном наследовании пол в большинстве случаев значения не имеет, следовательно, тугоухость может передаться с равной вероятностью от родителей обоих полов. При построении решетки Паннета для двух больных родителей с генотипом Dd, мы увидим, что вероятность появления больного гомозиготного DD потомка составляет 25%, вероятность появления больного гетерозиготного Dd потомка составляет 50%, вероятность появления здорового гомозиготного потомка dd составляет 25%. Фенотип больного человека с генотипом DD обычно будет более тяжелым, чем фенотип гетерозиготного потомка Dd. Здоровый гомозиготный потомок dd не передаст заболевание своим детям.

Когда связанный с определенным состоянием генотип (например, Dd) не сопровождается его проявлением (например, тугоухости), считается, что генотип обладает неполной пенетрантностью. Под термином «экспрессивность» подразумевают вариабельность фенотипов, которые могут быть связаны с одним генотипом (например, Dd); таким образом, два человека с одинаковым генотипом могут иметь разные фенотипы.

При аутосомно-рецессивном типе наследования обычно оба родителя оказываются здоровыми гетерозиготами (одна измененная аллель и одна нормальная аллель). В таком случае, посмотрев на решетку Паннета мы увидим, что с вероятностью в 25% у ребенка проявится тугоухость, а с вероятностью в 50% он окажется носителем. При оценке семейного анамнеза обычно выясняется, что тугоухость передается «горизонтально», т.е. встречается у нескольких членов одного поколения, но не в нескольких последовательных поколениях. Так же как и при аутосомно-доминантном наследовании, пол в большинстве случаев значения не имеет, следовательно, тугоухость может передаться с равной вероятностью от родителей обоих полов.

Если брак заключен между больными родителями, гомозиготными по рецессивному признаку (rr), значит, вероятность появления на свет потомка с тугоухостью составляет 100%.

При Х-сцепленном рецессивном наследовании заболевание проявляется в фенотипе у мужчин, имеющих измененную аллель на X хромосоме, и у женщин, имеющих две копии измененной аллели. Наиболее типичной является передача от женщины-носителя и здорового отца. Согласно таблице Паннета, построенной для Х-сцепленного рецессивного наследования, вероятность таком случае рождения девочки-носителя составляет 50%, вероятность рождения больного мальчика также 50%. Больной мужчина никогда не передаст заболевание своим сыновьям; мальчик получит от отца здоровую Y хромосому и X хромосому от матери.

Женщина-носитель может передать измененную аллель и дочери, и сыну. При наличии больного мужчины (xY) и носителя-женщины (хХ) вероятность того, что мальчик будет страдать наследственной тугоухостью составляет 50%, вероятность того, что девочка будет страдать наследственной тугоухостью также составляет 50% (хх), вероятность того, что девочка будет носителем также равняется 50%.

Х-сцепленный доминантный тип наследования встречается гораздо реже, чем Х-сцепленный рецессивный. При Х-сцепленном доминантном наследовании обычно брак происходит между больной женщиной с генотипом хХ и здоровым мужчиной с генотипом XY. Как и при аутосомно-доминантном наследовании, при наличии генотипа хХ заболевание будет проявляться в фенотипе. В таблице ниже приведена решетка Паннета для больной женщины (обычно гетерозиготы) и здорового мужчины. Вероятность того, что потомок-девочка будет страдать от снижения слуха, составляет 50% (генотип хХ), вероятность того, что потомок-мальчик будет страдать от снижения слуха, также составляет 50% (генотип xY). Рассмотрим ситуацию брака между здоровой женщиной (XX) и больным мужчиной (xY).

В таком случае 100% потомков женского пола будут тугоухими, потому что они получают измененный доминантный аллель х от отца, но при этом все 100% потомков мужского пола будут здоровы, т.к. они получают неизмененную аллель X от матери.

При Х-сцепленном доминантном наследовании фенотип оказывается более выраженным у мужчин, чем у женщин. У женщин с генотипом хХ одна аллель оказывается нормальной, в то время как у мужчин имеется лишь одна измененная аллель на X хромосоме, в результате чего измененный ген начинает синтезировать патологический белок (или нарушать его синтез).

Благодаря совершенствованию языка глухонемых и появлению школ для глухих , у глухих людей появилась возможность более плотно общаться друг с другом, в результате чего число браков между ними (ассортативное скрещивание) возросло. Пациенты, страдающие от наследственно-рецессивной формы тугоухости, являются гомозиготами по одной и той же измененной аллели. Следовательно, 100% их потомков будут глухими. Такие браки, в которых 100% потомков оказываются глухими, называются некомплементарными. «Комплементарным» называют такой брак, при котором все потомки родителей с различными формами наследственной глухоты (или между родителями с приобретенной глухотой, или между одним родителем с приобретенной глухотой и другим с аутосомно-рецессивной глухотой) будут иметь нормальный слух.

б) Митохондриальное наследование нарушения слуха (тугоухости) . ДНК содержится не только в клеточных ядрах, но также и в митохондриях цитоплазмы. Митохондрии обеспечивают клетки энергией в форме аденозинтрифосфата (АТФ), а также участвуют в других клеточных процессах (дифференцировка клеток, апоптоз, передача сигнала). В каждой клетке имеется множество митохондрий. Если клетка содержит митохондрии с измененной и с нормальной ДНК, такое состояние называется гетероплазмией митохондриальной ДНК. Если в клетке имеются митохондрии только с измененной ДНК, такое состояние называется гомоплазмией митохондриальной ДНК. При гомоплазмии симптомы обычно оказываются более тяжелыми и проявляются раньше, чем при гетероплаз-мии. Гетероплазм ия встречается чаще, чем гомоплазмия; поскольку число измененных митохондрий может быть различным, при гетероплазмии вариабельность экспрессии фенотипа выше, чем при гомоплазмии.

Митохондриальная ДНК наследуется только от матери, но не от отца, потому что митохондриальная ДНК имеется в яйцеклетках, но не в сперматозоидах. Митохондриальная потеря слуха составляет около 1% от всех случаев прелингвальной тугоухости и 5-10% от всех случаев постлингвальной, несиндромальной тугоухости.

в) Несиндромальная тугоухость . В большинстве случаев (70-80%) наследственная тугоухость бывает несиндромальной. Из них примерно 65-75% наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Локус каждого гена, связанного с несиндромальной потерей слуха по аутосомно-рецессивному типу, маркируется как DFNB и арабское число.

Тугоухость, связанная с повреждением белков-коннексинов . Наиболее часто несиндромальная тугоухость, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, оказывается связана с мутациями в семействе белков-коннексинов, особенно гена GJB2 (gap junction protein (36, белок щелевого контакта), который кодирует коннексин 30. Мутации гена GJB2 могут быть причиной до 50% всех случаев тяжелой несиндромальной тугоухости, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. Гены семейства коннексинов отвечают за формирование белков щелевых контактов, которые отвечают за обратный захват ионов калия после того, как произошла чувствительная стимуляция волосковых клеток улитки.

Наиболее частой мутацией семейства коннексинов является мутации GJB2, наиболее частой мутацией коннексина 26 является 35delG/30delG (чаще всего встречается у европейцев и белых американцев). Мутация 167delT чаще всего встречается у евреев-ашкенази, 235delC - у азиатов, R143W - в некоторых африканских популяциях, W24X - у испанцев, словаков, некоторых индусов. На настоящий момент обнаружено около 90 различных мутаций GJB2. И хотя большая часть из них связана с несиндромальной аутосомно-рецессивной тугоухостью, некоторые из мутаций GJB2 связаны с синдромальными формами тугоухости, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу (например, синдром Фовинкеля или эктодермальная дисплазия при синдроме кератита-ихтиоза-тугоухости).

Наследственная тугоухость - нарушение слуха , наследуемое в семье, имеющей в предшествующих поколениях случаи тугоухости . Причиной является наследование измененных генов. Вероятно, Вы уже знаете, что гены являются носителями наследственной информации, которая определяет развитие всего живого. Все гены несут информацию, необходимую для развития целого организма из одной оплодотворенной яйцеклетки. Каждый ген в отдельности отвечает за образование определенного белка. Белки строят весь организм. Все мы получаем по две копии каждого гена: одну - от матери, другую - от отца. Таким образом, каждый человек имеет два варианта одного и того же гена. Ряд генов в организме отвечает за образование и работу органа слуха. В общей сложности таких генов не менее 100. Не удивительно, что согласно данным последних исследований более 50% всех случаев врожденной и ранней детской тугоухости связаны с наследственными причинами. Считается, что каждый восьмой житель Земли является носителем одного из генов, вызывающих рецессивную тугоухость.

Какой тип наследственной тугоухости наиболее часто встречается?

Около 75% всех случаев наследственной тугоухости относятся к рецессивным несиндромальным нарушениям слуха (РННС) или рецессивной несиндромальной тугоухости .

При рецессивном типе наследования ребенок получает от каждого из родителей один и тот же вариант гена, который вызывает данную форму нарушения слуха. «Рецессивный» ген проявляется лишь в паре с другим таким же геном и вызывает РННС. При этом родители ребенка не страдают нарушением слуха, так как они имеют нормальный вариант данного гена в паре генов, полученных от своих родителей. Тем не менее, они являются носителями гена рецессивной несиндромальной глухоты . Таким образом, у ребенка может быть нарушение слуха, тогда как его родители и все другие родственники могут иметь нормальный слух в любом возрасте.

Под несиндромальной формой понимают то, что снижение слуха не сопровождается другими признаками или заболеваниями других органов и систем, которые передавались бы по наследству вместе с тугоухостью, что имеет место при синдромальных формах. Например, синдром Пендреда - самый частый синдромальный вариант тугоухости - рецессивное заболевание, характеризующееся сочетанием нарушения слуха с формированием эутиреоидного зоба. Зоб формируется в подростковом возрасте и позже, поэтому у детей дифференциальная диагностика синдрома Пендреда и несиндромальной рецессивной тугоухости крайне трудна.

Аутосомно-доминантные формы несиндромальной тугоухости встречаются относительно редко, и составляют не более 25% всей несиндромальной глухоты. При доминантных формах достаточно одной измененной копии гена для того, чтобы заболевание проявилось. В таких случаях, как правило, у ребенка с тугоухостью болен один из родителей, однако возможно и возникновение новой мутации.

Каким образом ребенок получает РННС?

Итак, каждый из нас получает половину наших генов от отца и другую половину от матери. Какой ген из родительской пары генов мы получаем - явление чисто случайное.

Время от времени воздействие каких-либо факторов может вызывать изменение гена. Генетики называют это изменение мутацией. Многие люди и не подозревают о том, что они являются носителями измененных генов. Данные изменения, однажды возникнув, передаются по наследству из поколения в поколение. Большинство мутаций не влияют на состояние организма, но иногда некоторые из них в силу ряда причин проявляют свое действие. Одной из причин является встреча двух носителей одного и того же измененного гена. Они могут стать родителями ребенка с рецессивной несиндромальной глухотой. Этот ребенок получает измененный ген от каждого из родителей и, таким образом, будет иметь две копии измененного гена. Только в данном случае из-за отсутствия нормального варианта гена мутация проявляет свое действие. Для этих родителей риск рождения ребенка с врожденной несиндромальной глухотой составляет 25%. Как правило, степень потери слуха изначально достаточна для коррекции и обучения. Дети с нормальным слухом в данном браке могут родиться в 75% случаев, причем часть детей могут иметь здоровый генотип (25%) и им в будущем ничто не угрожает, а другие, как и их родители, являются носителями измененного гена (50%) и для них ситуация может повториться.

Брак двух слышащих родителей, носителей измененного гена

Самым значимым для развития тугоухости оказался ген коннексина-26 (GJB2) . Только одно изменение в этом гене, которое обозначается как мутация 35delG, отвечает за 51% всех случаев врожденной и ранней детской тугоухости. Известны и другие изменения в этом гене. Благодаря проведенным исследованиям известно, что в нашей стране каждый 20 житель является носителем мутации 35delG. Поэтому, как это ни печально, вероятность встречи носителей измененного гена достаточно высока.

Какая польза ожидается от идентификации генов, приводящих к РННС?

Это возможность точного определения причин нарушения слуха. Генетический анализ позволяет сделать правильный прогноз повторения заболевания в семье, а также оценить вероятность рождения детей с нарушением слуха в семьях родственников. Раннее выявление генетического дефекта помогает своевременно выбрать правильную тактику лечения и реабилитации ребенка с нарушением слуха, позволит уберечь его от приема ненужных лекарств.

Даже здоровый человек может узнать свой генотип, так как он может оказаться носителем гена тугоухости (с вероятностью 1/20). Исследование на носительство гена тугоухости особенно актуально для лиц, имеющих родственников с нарушением слуха, а также супругов, состоящих в близкородственном браке.

Для семейной пары, в которой оба являются носителями мутации в гене тугоухости (вне зависимости от того, есть ли у них уже ребенок с нарушением слуха или нет) есть возможность проведения пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики заболевания у плода на раннем сроке беременности (9-12 недель).

Каким образом проводится поиск генов, приводящих к РННС?

Более половины случаев врожденной РННС обусловлено гомозиготными и компаунд-гетерозиготными рецессивными мутациями в гене GJB2 (тугоухость генетического типа DFNB1: OMIM 220290 ). Частота данного генетического типа тугоухости - 1: 1000 новорожденных. Некоторые редкие специфические мутации в гене GJB2 проявляют доминантно-негативный эффект и в гетерозиготном состоянии приводят к аутосомно-доминантной несиндромальной тугоухости (DFNA3A: OMIM 601544 ) или синдромам кератита-ихтиоза-глухоты (OMIM 148210 ), Фовинкеля (OMIM 124500 ), Барта-Памфри (OMIM 149200 ), ладонно-подошвенной кератодермия с глухотой (OMIM 148350) . В Центре Молекулярной Генетики проводится определение наличия у пациента мутаций в гене GJB2 . Данное исследование включает поиск 8 наиболее часто встречающихся мутаций в гене GJB2 (c.35delG, c.-23+1G>A (IVS1+1G>A), c.101T>C (p.Met34Thr), c.313_326del14, c.235delC, c.167delT, c.358_360delGAG (p.Glu120del) и del(GJB2-D13S175)), составляющих 95% от общего числа хромосом с мутацией в гене GJB2 , методом аллельспецифичной MLPA; а также поиск мутаций в гене GJB2 методом секвенирования последовательности мРНК (экзоны 1 и 2) и экзон-интронных соединений гена. Применяемый подход позволяет выявлять более 99% мутаций в гене GJB2 . При необходимости проводится поиск протяженной делеции 309-kb del (del(GJB6 )-D13S1830) в локусе DFBN1 .

У пациентов с ННС без мутаций в гене GJB2 наблюдаются мутации в других генах: описано еще более 100 генов, ответственных за ННС. В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций 32 наиболее частых генетических форм ННС и маскирующихся под них синдромов у пациентов без мутаций в гене GJB2 методом секвенирования панели 32 генов , представленных в Таблице.

	Заболевание
	DFNB16, с.глухоты и мужского бесплодия
	с.Ушера 1 B, DFNB2, DFNA11	276900, 600060, 601317
	DFNB21, DFNA8/12
	DFNB4, c.Пендреда
	DFNB12, с. Ушера 1 D
	с.Ушера 2 A
	DFNB8/10
	DFNB7/11, DFNA36
	DFNB53, DFNA13, с.Стиклера типа III, с. Синдром Нэнси-Суини-Инсли	609706, 601868, 184840, 215150
	DFNB23, с. Ушера 1 F
	DFNA6/ DFNA14, с.Вольфрама	600965, 222300, 614296
	с. Ушера 2 C
	DFNB37, DFNA22
	DFNA20/26, с. Барайтсера-Винтера типа 2
	DFNB84, DFNA73
	DFNA17, с. Альпорта с включениями лейкоцитов и макротромбоцитопенией
DFNB59/ PJVK
	DFNB31, с. Ушера 2 D
	Alstrom s.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1 . Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Если нарушение слуха носит семейный характер, то его генетическая природа очевидна. Она возможна и в том случае, если нарушение слуха вызвано внешними воздействиями. Так, в ряде семей азиатского происхождения обнаружена предрасположенность к ототоксическому действию аминогликозидов, обусловленная митохондриальной мутацией. В основе индивидуальной и семейной предрасположенности кстарческой тугоухостииакустической травметоже, вероятно, лежат генетические факторы. Частота врожденной тяжелой тугоухости или глухоты составляет 1:1000 новорожденных. Не менее половины этих случаев генетически обусловлены. Чаще наследственные нарушения слуха не являются врожденными, а развиваются в детстве или даже позже. В 70-80% случаев эти нарушения наследуются аутосомно-рецессивно, в 15-20% - аутосомно-доминантно и менее чем в 5% - Х-сцепленно.

Глухотаявляется одним из проявлений ряданаследственных синдромов, при которых поражены и другие системы. Гены многих этих синдромов картированы; этому способствовало, в частности, то, что проследить наследование глухоты сравнительно несложно.

К стойким нарушениям слуха относят глухоту и тугоухость . При глухоте из-за нарушения нейросенсорных систем (кортиева органа и/или нервного аппарата слухового анализатора) восприятие зву­чащей речи только на слух оказывается ни при каких условиях невозможным, так как не только существенно повышен порог слу­хового восприятия, но ограничен и частотный диапазон воспри­нимаемых звуков (до 3,5-4 кГц и менее). В зависимости от тяже­сти поражения при таких нарушениях могут восприниматься не­которые неречевые звуки, отдельные фонемы, знакомые слова и даже фразы, но речь в целом оказывается недоступной. Тотальная глухота (когда не воспринимаются никакие звуки) составляет не более 2-3% от всех случаев этой патологии.

При тугоухости восприятие речи на слух затруднено, но при специальных условиях (усиление звука) возможно, так как укоро­чение тон-шкалы не затрагивает речевой диапазон частот, хотя порог слухового восприятия повышен на 30-80 дБ.

По данным отечественных авторов, около 60 % всех изолиро­ванных нарушений слуха обусловлено генетическими факторами. Наследование чаще всего носит моногенный характер, причем по аутосомно-рецессивному типу наследуется примерно 80 % случаев нейросенсорных нарушений слуха, 19% - по аутосомно-доминантному типу и 1% - по Х-сцепленному рецессивному типу.

Многочисленные синдромальные формы стойких нарушений слуха Б.В.Конигсмарк и Р.Д. Гордин классифицируют по основ­ному сопутствующему признаку. Они выделили 8 основных групп, в которых стойкие нарушения слуха сочетаются с другими дефек­тами, такими, как:

микротия с атрезией наружного слухового про­хода и проводящей тугоухостью (рис.20). Заболевание проявляет­ся различными деформациями или отсутствием ушной раковины; иногда обнаруживается атрезия наруж­ного слухового прохода; снижение слуха чаще по проводящему (кондуктивному) типу, редко - по нейросенcорному; тип наследования - предпо­ложительно аутосомно-рецессивный;

Рис. 20. Микротия с атрезией наружного слухового про­хода

хромосомы. Американские учёные К. Грейдер и Э. Блэкберн проводили исследование с целью выяснить, не участвует ли в формировании ДНК теломер какой-то неизвестный до этого времени фермент. В Рождественский день 1984 г. К. Грейдер обнаружила признаки ферментативной активности в клеточном экстракте. Обнаруженный энзим Э. Блэкберн и К. Грейдер назвали теломера-зой. После его выделения и очистки ученые установили, что он состоит не только из протеина, но и РНК, которая содержит ту же последовательность, что и теломера. Таким образом, РНК служит шаблоном для построения теломеры, в то время как белковый компонент фермента необходим непосредственно для ферментативной деятельности. Теломераза удлиняет ДНК теломеры, обеспечивая платформу, которая в свою очередь позволяет ДНК-полимеразам скопировать хромосому по всей длине без потери генетической информации. Таким образом, хромосома при копировании не укорачивается.

Е. А. Чистякова

Наследственные аномалии зрения и слуха -генетические основы, лечение и профилактика

Проблема здоровья людей и генетика тесно взаимосвязаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, в то время как другие в тех же условиях остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т. е. свойствами его генов, которые находятся в хромосомах.

Наследственность всегда представляла собой одно из наиболее труднообъяснимых явлений в истории человечества. Ёще в древности люди бессознательно пользовались генетическими методами в разведении растений и животных, а в отношении человека имелись жизненные наблюдения, относящиеся к наследованию разнообразных признаков: цвета волос, глаз, формы уха, носа, губ, роста, телосложения, наследование уродств, наблюдаемых у представителей одной семьи.

Многие ученые выдвигали свои гипотезы о возникновении наследственных патологий. Однако их предположения не были основаны на научных наблюдениях. В XX в. с развитием науки «генетика» было выяснено и научно подтверждено, что такие патологии имеют наследственную природу. Изучением наследственных болезней занимается наука, получившая название «медицинская генетика».

Актуальность данной темы обусловлена недостаточной изученностью этиологии (причин и условия возникновения заболеваний) и патогенеза (механизма возникновения и развития болезней) врождённых аномалий зрения и слуха. Данные заболевания имеют различные формы. Вкратце рассмотрим каждую из них.

1. Наследственные аномалии с одновременным нарушением зрения и слуха или слепоглухота - врождённые или приобретённые в раннем возрасте (до овладения речью) слепота и глухота, а также связанная с отсутствием слуха немота. Без специального обучения слепоглухонемой ребёнок умственно не развивается, не приобретает элементарных навыков самообслуживания. Поэтому для слепоглухих возможность развития реализуется в процессе специального обучения.

Наиболее распространённые синдромы наследственных сочетанных аномалий зрения и слуха: синдромы Ушера, Маршалла, Тричера Коллиза, Крузона, Альпорта.

2. Наследственные аномалии слуха без нарушения зрения.

Врожденные пороки развития наружного и среднего уха в детском возрасте встречаются довольно часто. В среднем в нашей стране ежегодно рождается до 400-500 детей с такой патологией. Среди различных видов детской ЛОР-патологии врожденные пороки развития уха составляют примерно 5-6 %.

Психическое развитие глухого ребенка различно в зависимости от того, является ли его глухота врожденной, потерял ли он слух на ранних этапах онтогенеза. Систематика нарушений сенсорной сферы учитывает критерии времени и степени поражения. Среди детей с недостаточностью слуха выделяются:

1) глухие: а) рано оглохшие; б) поздно оглохшие;

2) слабослышащие: а) с относительно сохранной речью; б) с глубоким недоразвитием речи.

Заболевания, при которых наблюдаются аномалии в развитии слуха: макротия с атрезией наружного слухового прохода, синдромы Пендреда, Ричардса-Рандаля, Джервелла и Ланге-Нильсена, Ваа-денбурга.

3. Аномалии зрения без нарушения слуха.

Некоторые закономерности нарушения зрения сходны с нарушениями слуха. При наследственном заболевании ребенок не получает некоего запаса зрительных представлений. Возникают затруднения в «возникновении» вертикального положения тела, боязнь пространства и новых предметов, могут вести к задержке в освоении пространства и некоторой деятельности. Первые манипуляции и отдельные действия с предметом появляются у слепых детей только после двух лет.

Нарушение зрения в раннем возрасте, даже на уровне слабо-видения, вызывает и недоразвитие психомоторной сферы: отмечается слабость акта хватания, запаздывает дифференциация движений, наблюдают застывание либо, наоборот, ненужные стереотипные движения головы и рук.

Однако совсем по-иному складывается развитие ребенка, потерявшего зрение в более старшем возрасте. Имеющийся прошлый опыт зрительных впечатлений облегчает развитие моторики, предметной деятельности, образование представлений и понятий.

Среди детей с недостаточностью зрения выделяют:

а) тотально слепых;

б) частично видящих;

в) слабовидящих.

Частота выявляемой врождённой патологии органа зрения составляет 2-4 %. Генетические изменения являются причиной слепоты у детей в 50 % случаев.

Наиболее часто встречаемые наследственные заболевания, ведущие к слабовидению или слепоте: синдромы Ригера, Альстре-ма, Ленца, Аперта, Марфана.

Таким образом, мы видим, что болезни с наследственной предрасположенностью - это большая разнообразная группа заболеваний, развитие которых обусловлено взаимодействием определенных наследственных факторов (например, мутаций). В основе наследственной предрасположенности лежит широкий полиморфизм человеческой популяции по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам, обеспечивающий генетическую уникальность каждого человека.

Благодаря прогрессу медицинской генетики и расширению представлений о характере наследования всевозможных заболеваний, проявления мутантных генов, стали намного яснее пути лечения, а самое главное - профилактика наследственных заболеваний - наиболее важная задача медицинской генетики. Она позволяет своевременно предупреждать появления на свет больных детей. Профилактика наследственных заболеваний осуществляется в основном через медико-генетические консультации и диагностические центры.

Общие подходы к лечению наследственных болезней сходны с подходами к лечению болезней любой другой этиологии. При лечении наследственной патологии сохраняется принцип индивидуализированного лечения. Этот принцип особенно важен, поскольку наследственные болезни обладают гетерогенностью, и с одной и той же клинической картиной могут протекать разные наследственные заболевания с разным патогенезом. В зависимости от генотипа, условий пре- и постнатального онтогенеза проявления мутаций у

конкретного индивида могут модифицироваться. В лечении наследственных болезней и болезней с наследственной предрасположенностью выделяют следующие направления:

Симптоматическое (действие на симптомы);

Хирургическое (коррекция, удаление или трансплантация органов и тканей);

Патогенетическое (действие на процессы, протекающие в организме при заболеваниях);

Этиологическое (или этиотропное - лечение, направленное на устранение причины возникновения заболевания).

Различают некоторые виды профилактики наследственной патологии.

1. Первичная профилактика подразумевает действия, которые предупреждают рождение больного ребенка. Это реализуется через планирование деторождения путем выбора оптимального репродуктивного возраста, отказа от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии. Около 20 % всех наследственных болезней в каждом поколении - болезни, обусловленные новыми мутациями.

2. Вторичная профилактика осуществляется путем прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Прерывание беременности в настоящее время является единственным практически пригодным методом профилактики при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.

3. Под третичной профилактикой наследственной патологии подразумевают коррекцию проявления патологических генотипов. С ее помощью можно добиться полной нормализации или снижения выраженности патологического процесса. Предотвращение развития наследственного заболевания включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно или после рождения. В данном случае профилактические мероприятия тесно связаны с лечением наследственных болезней, и четкой границы между ними нет.