Вещества обладающие высокой внутренней активностью. Понятие об агонистах и антагонистах рецепторов. Фармакологические эффекты, локализация и механизмы действия лекарственных веществ

Глава 2.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах, ло­кализации действия и механизмах действия лекарственных веществ (т.е. представ­ление о том, как, где и каким образом лекарственные вещества действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия ле­карственных веществ.

^ 2.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Фармакологические эффекты - изменения функции органов и си­стем организма, вызываемые лекарственными веществами. К фармакологичес­ким эффектам лекарственных веществ относятся, например, повышение часто­ты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжи­тельности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты лекарственного вещества являются полезными - благодаря этим эффектам лекарственное вещество исполь­зуют в медицинской практике (основные эффекты), а другие эффекты, вызывае­мые лекарственным веществом, не используются и, более того, являются неже­лательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в орга­низме - т.е. локализация действия. Некоторые вещества преимуществен­но действуют на определенные структуры мозга (противопаркинсонические сред­ства, антипсихотические средства), известны вещества, которые в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).

Благодаря современным мртодическим приемам, можно определить локали­зацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Nа + ,К + -АТФ-азу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень).

Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение артериального дав­ления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы ангиотензин-конвертиру­ющего фермента), или блокируя поступление Са 2+ в гладкомышечные клетки (бло-каторы потенциалозависимых кальциевых каналов), или уменьшая выделение медиатора норадреналина из окончаний симпатических волокон (симпатолити-ки). Способы, которыми лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия лекарственных веществ.

Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные биохимические субстраты, так называемые «мишени».

К основным «мишеням» для лекарственных веществ относятся:

• 
  рецепторы;
• 
  ионные каналы;
• 
  ферменты;
• 
  транспортные системы.

Рецепторы

А. Свойства и виды рецепторов. Взаимодействие рецепторов с ферментами и ионными каналами

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолеку­лы или их фрагменты (в основном, это белковые молекулы - липопротеины, гли-копротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к опре­деленному фармакологическому эффекту. Рецепторы являются мишенями для эн­догенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндогенных биологичес­ки активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе с лекарственными веществами. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (веществами, имеющими определенную химическую структуру), т.е. обладают свойством избирательнос­ти, поэтому их называют специфическими рецепторами.

Рецепторы могут находиться в мембране клетки (мембранные рецепторы) или внутри клетки - в цитоплазме или в ядре (внутриклеточные рецепторы).

В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный доме­ны. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами).

Известны 4 вида рецепторов, первые три из которых являются мембранными рецепторами:

1. 
   ^ Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внутри­клеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их на­зывают также рецепторы-ферменты, или каталитические рецепторы. Большин­ство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, кото­рая фосфорилирует внутриклеточные белки (по остаткам тирозина) и таким об­разом изменяет их активность. К этим рецепторам относятся рецепторы для ин­сулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой (когда на эти рецепторы действует атриальный натрийуретический фактор, происходит активация гуанилатцикла-зы и в клетках повышается уровень цГМФ).
2. 
   ^ Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют (ок­ружают) ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом ре­цептора ионные каналы открываются, в результате чего изменяется проницае­мость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы, ГАМК А -рецепторы, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.

Н-холинорецептор состоит из 5 субъединиц, пронизывающих мембрану - при связывании двух молекул ацетилхолина с двумя а-субъединицами рецептора от­крывается натриевый канал и ионы Na + поступают в клетку, вызывая деполяри­зацию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

ГАМК А -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецептора с гамма-аминомасляной кислотой хлорные каналы от­крываются и ионы С1~ поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточ­ной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют глициновые рецепторы.

^ 3) Рецепторы, взаимодействующие с G -белками. Эти рецепторы взаимодейству­
ют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники, так на­
зываемые G-белки - ГТФ (СТР)-связывающие белки. При действии вещества на
рецептор а-субъединица G-белка связывается с ГТФ. При этом комплекс G-бе-
лок-ГТФ вступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами. Как
правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок
может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов
или несколькими ионными каналами. Результатом такого взаимодействия явля­
ется усиление (амплификация) эффекта.

Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфоли-пазой С.

Аденилатциклаза - мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В ре­зультате гидролиза АТФ образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависи-мую протеинкиназу, фосфорилирующую клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на G s -белки, стимулирующие адени-латциклазу и G-белки, ингибирующие аденилатциклазу. Примером рецепторов, взаимодействующих с G s -белками, являются β 1 -адренорецепторы (опосредуют влияние симпатической иннервации), а примером рецепторов, взаимодействую­щих с Gj-белками - М 2 -холинорецепторы (опосредуют тормозное влияние на сер­дце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы на мембране кардиомиоцитов.

При стимуляции β 1 -адренорецепторов повышается активность аденилат­циклазы и увеличивается уровень цАМФ в кардиомиоцитах - в результате ак­тивируется протеинкиназа, фосфорилирующая кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов, через которые ионы Са 2+ поступают в клетку. При этом поступ­ление Са 2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению частоты сердечных сокращений. Противополож­ные внутриклеточные эффекты возникают при стимуляции М 2 -холинорецепто-ров кардиомиоцитов (уменьшение автоматизма синусного узла и частоты сердеч­ных сокращений).

С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки (активируют этот фермент). Примером рецепторов, сопряженных с Gq-белками, являются α1-адренорецепто-ры гладкомышечных клеток сосудов (опосредуют влияние на сосуды симпати­ческой иннервации). При стимуляции этих рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифос-фат клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5-трифосфата, который взаимодействует с Са 2+ -каналами саркоплазматического ретикулума клетки и вызывает высвобождение Са 2+ в цитоплазму. При повы­шении концентрации Са 2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скорость образования комплекса Са 2+ -кальмодулин, который активирует ки-назу легких цепей миозина (этот фермент фосфорилирует легкие цепи миозина). В результате облегчается взаимодействие актина с миозином и происходит сокращение гладких мышц сосудов.

Кроме М-холинорецепторов и адренорецепторов к рецепторам, взаимо­действующим с G-белками, относятся дофаминовые рецепторы, некоторые под­типы серотониновых рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецеп­торы и др.

^ 4) Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК, являются внутриклеточными
рецепторами. Эти рецепторы представляют собой растворимые цитозольные или

Ядерные белки. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества: стероидные гормоны, витамины А и D. В результате взаимодействия веществ с внутриклеточными рецепторами изменяется (увеличивается или умень­шается) синтез многих функционально активных белков.

^ Б. Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете

Для того чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно связаться с рецептором. В результате образуется комплекс «вещество-рецептор». Образова­ние комплекса «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.

Ковалентные связи - самый прочный вид межмолекулярных свя­зей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Кова­лентные связи чаще всего обеспечивают необратимое связывание веществ, однако они не характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами (примером является необратимое связывание феноксибензамина с а-адреноре-цепторами).

Ионные связи - менее прочные - возникают между группировками, не­сущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие).

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по ха­рактеру ионным связям. В электронейтральных молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окру­жении ионов, происходит образование индуцированных диполей. Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия лекарственных веществ с ре­цепторами.

Водородные связи играют весьма существенную роль во взаимодействии лекарственных веществ с рецепторами. Атом водорода способен связывать ато­мы кислорода, азота, серы, галогенов. Это достаточно слабые связи, для их обра­зования необходимо, чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.

Ван-дер-ваальсовы связи- наиболее слабые связи, образуются между двумя любыми атомами, если они находятся на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния эти связи ослабевают.

Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных мо­лекул в водной среде.

Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет.

Аффинитет (от лат. afflnis - родственный) определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор». Кроме того, термин аффинитет используется для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (т.е. продол­жительности существования комплекса «вещество-рецептор»). Количественной мерой аффинитета (прочности связывания вещества с рецептором) является кон­станта диссоциации (K d).

Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой полови­на рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается в молях/л (М). Между аффинитетом и константой диссоциации существует обратно пропорци­ональное соотношение: чем меньше K d , тем выше аффинитет. Например, если К, вещества А = 10 -3 М, a K d вещества В = 10 -10 М, то аффинитет вещества В выше, чем аффинитет вещества А.

^ В. Внутренняя активность лекарственных веществ. Понятие об агонистах и антагонистах рецепторов

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней актив­ностью.

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодейст­вии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества раз­деляют на: агонисты и антагонисты.

Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодей­ствии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохими­ческих реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максималь­но возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней ак­тивностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon -борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней актив­ности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называ­ют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов дан­ных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, по­вышает частоту сердечных сокращений.

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вы­теснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конку­рентным, а антагонисты называются конкурентными антагонис­тами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентра­циях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частич­ные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные аго­нисты β-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертоничес­кой болезни.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящие­ся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.

Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как

Агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом µ-, и агонистом δ-, и κ-опиоидных рецепторов.

^ Другие «мишени» для лекарственных веществ

Лекарственные вещества могут действовать и на другие «мишени», включая ионные каналы, ферменты, транспортные белки.

Одной из основных «мишеней» для лекарственных веществ являются потен­циал озависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na + , Ca 2+ , К + и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ион­ных каналов, которые открываются при взаимодействии вещества с рецептором (см. раздел «Рецепторы»), эти каналы регулируются потенциалом действия (от­крываются при деполяризации клеточной мембраны). Лекарственные вещества могут или блокировать потенциалозависимые ионные каналы и таким образом нарушать проникновение ионов по этим каналам через мембрану клетки, или активировать эти каналы, т.е. способствовать их открыванию и прохождению ионных токов. Многие лекарственные вещества, которые широко используются в медицинской практике, являются блокаторами ионных каналов.

Известно, что местные анестетики блокируют потенциалозависимые Na + -Ka-налы. К числу блокаторов Na + -каналов относятся и многие противоаритмичес-кие средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилепти-ческие средства (дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалозависимые Na + -каналы и с этим связана их противосудорожная активность. Б локаторы на­триевых каналов нарушают вхождение в клетку ионов Na + и таким образом пре­пятствуют деполяризации клеточной мембраны.

Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии) оказались блокато-ры Са 2+ -каналов (нифедипин, верапамил и др.). Ионы Са 2+ принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, в генерации импульсов в синоатриальном узле и проведении возбуждения по атриовентрику-лярному узлу, в агрегации тромбоцитов и др. Блокаторы Са 2+ -каналов препятству­ют вхождению ионов Са 2+ внутрь клетки через потенциалозависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов, уменьшение частоты сокраще­ний сердца и атриовентрикулярной проводимости, нарушают агрегацию тромбо­цитов. Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин) пре­имущественно расширяют сосуды мозга и оказывают нейропротекторное действие (препятствуют поступлению избыточного количества Са 2+ внутрь нейронов).

Среди лекарственных веществ имеются как активаторы, так и блокаторы по-тенциалозависимых К + -каналов.

Активаторы К + -каналов (миноксидил, диазоксид) нашли применение в каче­стве гипотензивных средств. Они способствуют открыванию К + -каналов и выхо­ду ионов К + из клетки - это приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате происходит снижение артериального давления.

Некоторые вещества, блокирующие потенциалозависимые К + -каналы (амио-дарон, соталол), используются при лечении аритмий сердца. Они препятствуют выходу К + из кардиомиоцитов, вследствие чего увеличивают продолжительность потенциала действия и удлиняют эффективный рефрактерный период.

АТФ-зависимые К + -каналы (эти каналы открываются под действием АТФ) в бета-клетках поджелудочной железы регулируют секрецию инсулина. Их блока-

Да приводит к повышению секреции инсулина. Блокаторы этих каналов (произ­водные сульфонилмочевины) используются как противодиабетические средства.

Многие лекарственные вещества являются ингибиторами ферментов. Инги­биторы моноаминоксидазы (МАО) нарушают метаболизм (окислительное деза-минирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повы­шают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов - ингибиторов МАО (ниаламид, пиразидол). Механизм дей­ствия нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием циклооксигеназы, в результате снижается биосинтез простагландина Е 2 и про-стациклина, обладающих провосп^лительным действием. Ингибиторы ацетилхо-линэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют гидролизу ацетилхо-лина и повышают его содержание в синаптической щели. Эти препараты применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транс­портные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы че­рез мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через преси-наптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют Na + , K + -АТФ-азу мембран кардиомиоцитов, которая осуществляет транспорт Na + H3 клетки в обмен на К + .

Возможны и другие «мишени», на которые могут действовать лекарственные вещества. Так, антацидные средства действуют на хлористоводородную кислоту желудка, нейтрализуя ее, и поэтому используются при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язве желудка).

Перспективной «мишенью» для лекарственных средств являются гены. С по­мощью избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов.

^ 2.2. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Различают следующие виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие.

Местное действие лекарственное вещество оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). На­пример, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на оконча­ния чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия лекарственные вещества назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых лекарственных веществ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное дей­ствие. Однако какое-то количество лекарственного вещества обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При мес­тном нанесении лекарственных веществ возможно также рефлекторное действие.

Резорбтивное действие (от лат. resorbeo - поглощаю) - это эффекты, которые лекарственное вещество вызывает после всасывания в кровь или непос­редственного введения в кровоток и распределения в организме. При резорбтив-ном действии так же, как при местном вещество может возбуждать чувствитель­ные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Рефлекторное действие. Некоторые лекарственные вещества способ­ны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать реф­лекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места не­посредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи под действием эфирного горчичного мас­ла является применение горчичников при патологии органов дыхания, в резуль­тате чего рефлекторно улулшается трофика тканей. Хеморецепторы сосудов возбуждаются под действием лобелина (вводят внутривенно), что приводит к реф­лекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое (первичное) действие лекарственного вещества на сердце, сосуды, кишечник и другие органы возникает при непосредственном воздействии его на клетки этих органов. Например, сердечные гликозиды вызывают кардио-тонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосред­ственного действия на кардиомиоциты. В то же время вызываемое сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обус­ловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором лекарственное вещество изменяет функцию одних орга­нов, воздействуя на другие органы, обозначается как косвенное (вторич­ное) действие.

Основное действие. Действие, ради которого применяется лекарствен­ное вещество при лечении данного заболевания. Например, фенитоин (дифенин) обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основным действием фенитоина является противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликози-дов - антиаритмическое.

Все остальные эффекты лекарственного вещества (кроме основного), которые возникают при его приеме в терапевтических дозах, расцениваются как проявле­ния побочного действия. Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными) (см. главу 5). Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) - нарушать слух. Отрицатель­ное побочное действие часто является причиной ограничения применения того или иного лекарственного вещества и даже исключения его из списка лекар­ственных препаратов.

Избирательное действие лекарственного вещества направлено пре­имущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин - на матку, снотвор­ные средства - на ЦНС.

Центральное действие возникает вследствие прямого влияния лекар­ственного вещества на ЦНС (головной и спинной мозг). Центральное действие характерно для веществ, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза и не­которых других центральное действие является основным. В то же время цент­ральное действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигис-таминные (противоаллергические) средства вследствие их центрального действия вызывают сонливость.

Периферическое действие обусловлено влиянием лекарственных ве­ществ на периферический отдел нервной системы или непосредственным дей­ствием на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты перифери-

Ческого действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбужде­ния в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эф­фекты чаще всего являются побочными. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин (аминазин) расширяет сосуды и вызывает снижение артериаль­ного давления (нежелательное действие), блокируя периферические α-адреноре-цепторы.

Обратимое действие является следствием обратимого связывания лекарственного вещества с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путем его вытеснения из связи другим соеди­нением.

Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания лекарственного вещества с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу тромбоци­тов, и функция этого фермента восстанавливается только после образования но­вых клеток.

Глава 3.

^ ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

К факторам, влияющим на действие лекарственных средств, относят свой­ства вещества (химическая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации лекарственных веществ), лекарственную форму и особенности ее технологии, с о с т о я н и е организма него индивидуальные особен­ности (пол, возраст, генетические факторы и др.), а также режим назна­чения и условия применения лекарственных веществ (повторное вве­дение, комбинированное применение, время суток, состояние внешней среды: время года, температура воздуха, атмосферное давление, экологическая обста­новка и т.д.).

^ 3.1. СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

К факторам, влияющим на действие лекарственных веществ, относятся хими­ческая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации лекарствен­ных веществ.

Химическая структура лекарственных веществ определяет характер их действия (фармакологические эффекты) и фармакокинетические особенности. Вещества, близкие по химической структуре (вещества одной химической группы, напри­мер бензодиазепины, барбитураты, дигидропиридины), как правило, вызывают одинаковые фармакологические эффекты. Связано это в основном с тем, что вза­имодействие веществ с «мишенями» определяется их химическим строением, наличием функционально активных групп, пространственной ориентацией и раз­мером молекул. Так, для того, чтобы вещество подействовало на рецептор, необ­ходимо, чтобы оно не только имело соответствующую химическую структуру, но и пространственно соответствовало данному рецептору, т.е. было ему комплемен-

Тарно. Примером влияния комплементарности на действие лекарственных ве­ществ является различие в действии стереоизомеров, молекулы которых имеют противоположную пространственную ориентацию (являются зеркальными ото­бражениями друг друга). Гиосциамин, являющийся L-изомером, в 2 раза актив­нее атропина, который представляет смесь активного L- и малоактивного D-изо-меров. Значение имеет также расстояние между функционально активными группировками веществ.

К настоящему времени накоплено достаточно сведений о зависимости дей­ствия лекарственных веществ от их химической структуры. Зная эту зависимость, можно синтезировать лекарственные вещества с определенными фармакологи­ческими свойствами.

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависит также от их физико-химические свойств: липофильности, гидрофильности, полярнос­ти, степени ионизации. Так, липофильность веществ определяет их способность проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать действие на ЦНС.

Действие лекарственных веществ (скорость развития фармакологического эф­фекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы.

Доза (от греч. dosis - порция) - количество лекарственного вещества на один прием. Дозы приводят в весовых или объемных единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м 2 поверхности тела (на­пример, 1 мг/кг, 1 мг/м 2). Это позволяет более точно дозировать препарат. Жид­кие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).

^ Рис. 3.1. Кривые доза-эффект.

А) Градуальная зависимость. Б) Полулогарифмическая зависимость. ED 50 - доза, вызываю­щая полумаксимальный эффект; Е тах - величина максимального эффекта.

При увеличении дозы лекарственного вещества его действие повышается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины (Е тах). Поэтому при арифметической шкале доз зависимость доза-эффект имеет гипер­болический характер (градуальная зависимость). При логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (см. рис. 3.1). По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза-эффект определяют дозу, которая вызывает 50%-й (полумаксимальный) эффект и обозначают ее как ЭД 50 (ED 50). Такие дозы лекарственных веществ используют для сравнения их актив­ности. Чем меньше величина ЭД 50 , тем выше активность вещества (если ЭД 50 вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД 50 вещества В, следовательно, вещество А в

10 раз активнее вещества В). Кроме активности лекарственные вещества сравни­вают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, Е тах). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше, чем максимальный эф­фект вещества В, следовательно, вещество А в 2 раза эффективнее вещества В.

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Выделяют следующие терапевтические дозы: минимальные дейст­вующие, средние терапевтические и высшие терапевтичес­кие дозы.

Минимальные действующие дозы (пороговые) вызывают мини­мальный терапевтический эффект. Обычно они в 2-3 раза меньше средней тера­певтической дозы.

Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Рассчитывают дозу лекарствен­ного вещества на один прием - разовую дозу (pro dosi ), и дозу, которую боль­ной должен принять за сутки - суточную дозу (pro die ). Поскольку индиви­дуальная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде предела доз (например, разовая доза диклофенака-натрия составляет 0,025-0,05 г).

Обычно при использовании антибиотиков, сульфаниламидов и некоторых других лекарственных средств лечение начинают с назначения ударной дозы, превышающей среднюю терапевтическую дозу. Это делается для того, чтобы бы­стро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения опреде­ленного терапевтического эффекта переходят на поддерживающие дозы.

При длительном применении лекарственного вещества указывается его доза на курс лечения (курсовая доза).

Высшие терапевтические дозы назначают в тех случаях, когда при­менение средних доз не вызывает необходимого действия. Это предельные дозы, выше которых находится область токсических доз (вещество может вызвать токсические эффекты). Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законо­дательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. К назначению лекарственных средств в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Провизор не должен отпускать лекарственные средства с превышением высшей разовой и высшей суточной дозы, если в рецепте нет специального указания врача.

Дозы, оказывающие токсическое действие на организм, называются ток­сическими. Дозы, вызывающие смертельный исход, называются леталь­ными (от лат. Шит - смерть).

Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической оп­ределяется как широта терапевтического действия. Чем больше широта терапев­тического действия, тем безопаснее применение лекарственного средства.

^ Лекарственные формы. При включении лекарственного вещества в различ­ные лекарственные формы должен сохраняться характер его действия. Вместе с тем лекарственная форма и технологический процесс ее изготовления влияют на скорость выделения действующего вещества, место и скорость всасывания, а сле­довательно на скорость наступления эффекта и его продолжительность. С помо­щью различных технологических процессов могут быть созданы готовые лекар­ственные формы длительного действия с регулируемой скоростью высвобождения лекарственных веществ. В лекарственную форму включаются не только формо­образующие вещества, но и различные добавки, уменьшающие неприятный вкус,

Местное раздражающее действие и др. Таким образом, фармацевтические техно­логии используются для создания более оптимальных условий применения ле­карственных веществ.

Изучением влияния физико-химических свойств лекарственных веществ, ле­карственных форм и процессов их получения на фармакокинетику и фармакоди-намику лекарственных веществ занимается биофармация.

^ 3.2. СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА

К факторам, влияющим на действие лекарственных веществ, относятся пол, возраст, масса тела, состояние организма, генетические особенности.

Пол. Проблема зависимости фармакологического действия лекарственных ве­ществ от пола исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клини­ческие наблюдения свидетельствуют об определенных половых различиях в ме­таболизме лекарственных веществ и чувствительности к определенным фармакологическим воздействиям. Так, вследствие того, что мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых лекарственных веществ (ацетаминофен, верапамил, бензодиазепины, пропранолол) происходит быстрее у мужчин. Существующие половые различия в метаболизме этанола связаны с более высоким уровнем активности алкоголь-дегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о том, что женщины по сравнению с мужчинами более чувствительны к действию некоторых лекарствен­ных веществ. Аритмогенный эффект противоаритмических средств (желудочко­вые аритмии типа «пируэт») чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина (например, для снятия послеоперационных болей) проявляется у жен­щин в меньших дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и бар­битураты), могут иногда вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказы­вать такого действия у мужчин.

Возраст. Изменения действия лекарственных веществ, связанные с возрас­том, в особенности сильно проявляются у лиц крайних возрастных групп: ново­рожденных и людей старше 60 лет.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармаколо­гией. Отдельно рассматривается действие лекарственных веществ на новорож­денных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности (перина­тальная фармакология). Новорожденные в первый месяц жизни имеют более высокую чувствительность к лекарственным веществам. По скорости вса­сывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это в основном с низкой интенсивностью ме­таболических процессов (вследствие недостаточности ферментов, метаболизиру-ющих лекарственные вещества), сниженной функцией почек, повышенной про­ницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной, нервной систем и других систем организма. Так, у новорожденных отсутствуют ферменты, участвующие в конъюгации хлорамфеникола (левомицетина), что уси­ливает токсическое действие этого препарата. Более чувствительны новорожден­ные к морфину и неостигмину. Поэтому детям лекарственные вещества назнача­ют в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые лекарственные вещества не назначают вообще). Уменьшение дозы препаратов у детей связано еще с тем, что у них масса тела меньше, чем у взрослых. При назначении детям ядовитых и силь-

Нодействующих лекарственных веществ руководствуются специальными табли­цами, приведенными в Государственной фармакопее. В этих таблицах приводят­ся дозы лекарственных веществ для детей разного возраста. Каждый лекарствен­ный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают медленно. Изменение скорости всасывания связано в основном со снижением кислотности желудочного сока, с уменьшением кровотока в кишечнике, угнете­нием систем активного всасывания и др. Распределение лекарственных веществ у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белка­ми плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возра­стом метаболизма лекарственных веществ связано со снижением активности фер­ментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению лекарственных веществ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств следует умень­шать на 1/2, а дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных ве­ществ - до 2/3 от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста. Изучением осо­бенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.

Концентрация лекарственных веществ в плазме крови, в органах и тканях, а, следовательно, их действие в определенной степени зависят от массы тела. Как правило, с увеличением массы тела назначаемая доза лекарственного веще­ства также должна увеличиваться. Поэтому при необходимости более точного до­зирования дозы некоторых веществ приводят в расчете на 1 кг массы тела.

Состояние организма. Различные патологические состояния могут выз­вать изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта может происходить снижение скорости и степени всасывания лекарственных веществ. Некоторые заболевания легких и сердечно-сосудистые заболевания приводят к существенным изменени­ям гемодинамики, что отражается на характере распределения лекарственных ве­ществ.

При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, которые выво­дятся почками (например, при нормальной функции почек период полуэлими­нации (t ]/2) ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточности - 13-20 ч), а при заболеваниях печени то же самое происходит с веществами, которые в основном метаболизируются в печени. При этом после повторных введений может происходить накопление (кумуляция) веществ в организме, что повышает опасность их токсического действия при обычных схемах дозирования.

В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.

Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических со­стояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов прояв­ляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота снижает повышенную температуру тела.

Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность и реак­тивность организма на лекарственные вещества. Больной организм иначе реаги­рует на лекарственные вещества, чем здоровый. Изучение этих явлений в экспе­рименте впервые было начато в 20-х годах XX века Н.П. Кравковым, а затем продолжилось М.П. Николаевым и А.Н. Кудриным. Это научное направление,

Изучающее действие лекарственных веществ в условиях патологии, получило на­звание патологической фармакологии. Она является научным фундаментом экс­периментальной и клинической фармакотерапии.

Фармакологические реакции зависят от функционального состояния организ­ма. Существенное значение имеют также физическое развитие и питание боль­ного. Физически крепкие лица слабее реагируют на лекарственные средства, чем ослабленные, истощенные и обезвоженные больные, для которых дозы большин­ства препаратов приходится уменьшать в 1,5-2 раза.

Большого внимания требует назначение лекарств беременным и кормящим женщинам. Здесь следует учитывать не только измененную чувствительность орга­низма, но и возможность проникновения лекарственного вещества через плацен­тарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод и ребенка.

Генетические факторы. Существуют значительные различия в инди­видуальной чувствительности людей к лекарственным веществам, которые опре­деляются генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - ф а р м а -когенетика, задачей которой является изучение роли генетических факторов в изменении действия лекарственных веществ. Очень часто индивидуальные раз­личия в действии лекарственных веществ обусловлены различиями в их метабо­лизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболи-зирующих лекарственные вещества, что в основном бывает связано с мутацией генов, контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и фун­кции фермента принято называть энзимопатией (ферментопатией). При эн-зимопатиях активность фермента может быть повышена (в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается) или снижена (в этом случае метаболизм лекарственных веществ замедляется, что мо­жет привести к усилению их действия и появлению токсических эффектов). При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Типичной идиосинкразией является гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств (хинина, при-махина, хлорохина) при генетической недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В результате недостаточности этого фермента образует-ся"^инон, который вызывает гемолиз эритроцитов.

^ 3.3. РЕЖИМ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

На действие лекарственных веществ оказывают влияние как повторность вве­дения, так и комбинированное (совместное, одновременное) применение лекар­ственных веществ.

^ А. Повторное применение лекарственных веществ

Повторные введения одного и того же лекарственного вещества могут приво­дить к количественному (увеличение или уменьшение) и к качественному изме­нению фармакологического эффекта.

Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях лекарственных средств, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio - увеличение, скопление) - накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов.

Если при каждом новом введении лекарственного вещества его концентрация в крови и/или тканях увеличивается по сравнению с предыдущим введением, такое явление называется материальной кумуляцией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственные вещества, которые медленно инак-тивируются и медленно выводятся из организма, а также лекарственные веще­ства, которые прочно связываются с белками плазмы крови или в тканевых депо, например, некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, сердечные гликозиды наперстянки. Это может стать причиной токсических эффектов, в связи с чем дозировать такие препараты следует с учетом их способности к кумуляции.

Если при повторных введениях лекарственного вещества наблюдается увели­чение эффекта без повышения концентрации вещества в крови и/или тканях, такое явление называется функциональной кумуляцией. Такой вид ку­муляции имеет место при повторных приемах алкоголя. При развитии алкоголь­ного психоза (белая горячка) у восприимчивых лиц бред и галлюцинации разви­ваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Однако при этом происходят нарастающие изменения функции ЦНС. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.

Сенсибилизация. Многие лекарственные вещества образуют комплексы с белками плазмы крови, которые при определенных условиях приобретают ан­тигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилиза­цией. Повторное введение тех же лекарственных веществ в сенсибилизирован­ный организм проявляется аллергическими реакциями. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia - терпение) - уменьшение фармакологического эффекта при повторных введениях лекарственного вещества в одной и той же дозе. Привыкание может быть обусловлено изменением фарма-кокинетики лекарственного вещества (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и выведения), а также снижением чувствительности ре­цепторов и/или уменьшением их плотности на постсинаптической мембране. На­пример, привыкание к барбитуратам может быть следствием увеличения интен­сивности их метаболизма вследствие индукции ферментов под действием самих же барбитуратов. Привыкание к лекарственным препаратам может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев. В случае развития привыка­ния для получения того же фармакологического эффекта необходимо увеличе­ние дозы препарата, что может привести к усилению его побочных эффектов. Поэтому часто делают перерыв в применении данного вещества, а при необходи­мости продолжения лечения назначают препараты аналогичного действия, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может иметь место перекрестное привыка­ние, если эти вещества взаимодействуют с одним и тем же субстратом (напри­мер, рецептором или ферментом)

Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys - быстрый, phytaxis - защита) - быстрое развитие привыкания при повторных вве­дениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, которая обусловлена истощением запасов но-радреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последу­ющим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается и гипертензивный эффект препарата (подъем арте­риального давления) после 2-го или 3-го введения снижается.

Другим частным случаем привыкания является митридатизм - постепен­ное развитие нечувствительности к действию лекарственных средств и ядов, воз­никающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в воз­растающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность к многим ядам.

При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно при­ятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарствен­ная зависимость.

Лекарственная зависимость - настоятельная потребность (непрео­долимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного лекарственного вещества или группы веществ.

Вначале прием связан с целью достижения состояния эйфории, для устране­ния тягостных переживаний и ощущений, для достижения ощущения благополу­чия и комфорта, для получения новых ощущений при развитии галлюцинаций. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены - возникновением при пре­кращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного не только с изменениями в психической сфере, но и с соматическими нарушениями (нару­шениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia - воздержание).

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамин), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кис­лоты - LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абс­тиненции.

Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, мор­фину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту). , у Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для по­лучения эйфории требуются все большие дозы вещества. Наиболее тяжело ле­карственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимос­ти, физической зависимости и привыкания.

Использование веществ с целью получения одурманивающего действия назы­вается токсикоманией.

Наркомания является частным случаем токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используется вещество, отнесенное к перечню ве­ществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и под­лежащих контролю.

^ Б. Комбинированное применение

и взаимодействие лекарственных веществ

При комбинированном применении лекарственных веществ их действие мо­жет усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм (от греч. syn - вместе, erg - работа) - однонаправленное дей­ствие двух или нескольких лекарственных веществ, при котором наблюдается более выраженный фармакологический эффект, чем у каждого вещества в отдель-

Ности. Синергизм лекарственных веществ проявляется в двух формах: суммиро­вании и потенцировании эффектов.

Если эффект от одновременного применения одинаково действующих лекар­ственных веществ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комби­нацию, такое действие определяют как суммирование, или аддитив­ное действие.

Суммирование наблюдается при введении в организм лекарственных веществ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Например, сум­мируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норадреналина и ме-затона, которые действуют на α-адренорецепторы периферических сосудов; сум­мируются эффекты ингаляционных наркозных средств, оказывающих тормозное действие на нервные клетки.

Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект дру­гого вещества, такое взаимодействие называют потенцированием. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму эф­фектов отдельных веществ. Например, хлорпромазин (антипсихотическое сред­ство) усиливает (потенцирует) действие средств для наркоза, что позволяет сни­зить концентрации наркозных средств.

Лекарственные вещества могут действовать на один и тот же субстрат (пря­мой синергизм), или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).

Явление синергизма часто используется в медицинской практике, так как по­зволяет получить желаемый фармакологический эффект при назначении несколь­ких лекарственных средств в меньших дозах. При этом риск появления нежела­тельных побочных эффектов уменьшается.

Антагонизм (от греч. anti - против, agon - борьба) - уменьшение или пол­ное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного вещества другим при их совместном применении.

Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций лекарственных средств.

Различают следующие виды антагонизма.

Прямой функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами яв­ляются стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов. Частным случаем прямого антагонизма является кон­курентный антагонизм. Он имеет место в тех случаях, когда лекарственные вещества имеют близкую химическую структуру и между ними происходит кон­куренция за связь с рецептором. Так, конкурентным антагонистом морфина и других наркотических анальгетиков является налоксон.

Некоторые лекарственные средства имеют сходную химическую структуру с метаболитами микробных и опухолевых клеток и вступают с ними в конкурент­ную борьбу за влияние на одно из звеньев биохимического процесса (синтез белка). Их называют антиметаболитами. Замещая один из элементов в це­почке биохимического синтеза, антиметаболиты нарушают размножение микро­организмов, опухолевых клеток. Например, сульфаниламиды являются конкурен­тными антагонистами парааминобензойной кислоты в микробной клетке, метотрексат - конкурентным антагонистом дигидрофолатредуктазы в опухоле­вых клетках (см. соответствующие разделы).

Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным меха­низмам. Например, косвенными антагонистами в отношении действия на глад-комышечные органы являются ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов за счет возбуждения М-холинорецепторов) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов за счет прямого миотропного действия).

Физический антагонизм возникает в результате физического взаимо­действия лекарственных веществ - адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо вса­сывающиеся комплексы (например, адсорбция лекарственных веществ и токси­нов на поверхности активированного угля). Физический антагонизм используют при отравлении токсинами, попавшими в ЖКТ.

Химический антагонизм наступает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или неактивные комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, называ­ются антидотами. Например, при отравлении соединениями мышьяка, рту­ти, свинца применяется натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными гликозидами применяют унитиол, который образует с ними неак­тивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протами-на.сульфат, катионные группы которого связываются с анионными центрами ге­парина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие.

При назначении одного или нескольких лекарственных средств нужно убедить­ся в отсутствии между ними антагонистического действия; что исключает их одновременное применение. Одновременное назначение нескольких лекарствен­ных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости на­ступления фармакологического эффекта, его выраженности и продолжительности. ){ Если в результате комбинированного применения лекарственных веществ мож­но получить более выраженный терапевтический эффект, уменьшить или предуп­редить отрицательные эффекты, то такое сочетание лекарственных препаратов является рациональным и терапевтически целесообразным. При рациональном сочетании удается уменьшить дозы действующих лекарственных веществ, в резуль­тате чего нежелательные побочные эффекты уменьшаются или не проявляются.

Обычно комбинации лекарственных средств составляются с целью получения более выраженного фармакологического эффекта.

Лекарственные средства комбинируют также с целью устранения нежелатель­ных эффектов отдельных компонентов. Например, для предупреждения нейро-токсического действия изониазида дополнительно назначают витамин В 6 ; для пре­дупреждения кандидозов, при лечении антибиотиками широкого спектра действия - нистатин или леворин; для предупреждения гипокалиемии при лече­нии салуретиками - калия хлорид.

Напротив, если результатом одновременного применения нескольких лекар­ственных средств будет ослабление, отсутствие, извращение терапевтического эф­фекта или появление нежелательного отрицательного действия, то такие сочета­ния лекарственных препаратов называют нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость лекарственных средств).

Взаимодействие лекарственных веществ можно разделить на две группы:

1. 
   фармацевтическое взаимодействие;
2. 
   фармакологическое взаимодействие.

^ Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения лекарственных средств в организм, т.е. на стадии приготовления, хранения или введения препа­ратов в одном шприце.

Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности дальнейше­го использования препаратов, называется фармацевтической несовме­стимостью. Причинами такой несовместимости могут быть химическое вза­имодействие лекарственных веществ с образованием неактивных или токсических соединений, ухудшение растворимости лекарственных веществ, коагуляция кол­лоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого и др. В ре­зультате таких явлений образуются осадки, изменяются цвет, запах, консистен­ция лекарства. Подобные нерациональные рецептурные прописи известны про­визорам. Поэтому такие прописи либо не изготавливаются, либо осуществляется их фармацевтическая коррекция, в результате чего больной получает качествен­но приготовленное лекарство.

^ Фармакологическое взаимодействие лекарственных веществ происходит пос­ле введения их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут измениться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновременно.

Различают два вида фармакологического взаимодействия - фармакокинети-ческий и фармакодинамический.

А) Фармакокинетический вид взаимодействия проявляется на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. При этом могут изменяться один или несколько фармакокинетических парамет­ров. В результате фармакокинетического взаимодействия чаще всего изменяется концентрация активной формы лекарственного вещества в крови и тканях, и как следствие этого - конечный фармакологический эффект.

Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

При одновременном нахождении нескольких лекарственных веществ в про­свете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасы­вания или оба показателя одновременно. Причины таких изменений разнообразны:

Изменение рН среды «
Большинство лекарственных веществ всасываются из ЖКТ в кровь по меха­
низму простой диффузии. Таким путем всасываются липофильные и неионизи-
рованные молекулы лекарственных веществ. Многие лекарственные вещества
являются слабыми основаниями или слабыми кислотами и степень их иониза­
ции зависит от рН среды. При изменении рН среды желудка или кишечника можно
изменить степень ионизации молекул, а отсюда и их всасывание. Например, ан-
тацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасыва­
ние слабокислых соединений (дигоксина, барбитуратов, ранитидина), ослабляя
тем самым их фармакологический эффект.

Образование трудновсасывающихся комплексов
Лекарственные средства, обладающие адсорбционными свойствами (уголь ак­
тивированный), анионобменные смолы (колестирамин), ионы Са 2+ , Mg 2+ , Al 3+
образуют со многими лекарственными веществами комплексы, которые трудно
всасываются из ЖКТ.

Изменение перистальтики ЖКТ

Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических и антихолинэстеразных средств, слабительных средств и связанное с ними ускоре­ние продвижения содержимого по кишечнику снижают всасывание дигоксина,

Кортикостероидов. Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедля­ет опорожнение желудка и усиливает всасывание дигоксина.

Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связы­вания с белками плазмы крови

Поступив в системное кровообращение, многие лекарственные вещества об­ратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может происходить взаимодействие лекарственных веществ, в основе которого лежит конкурентное вытеснение одного лекарственного вещества другим из комплекса с белком. Так, ацетилсалициловая кислота (аспирин) вытесняет толбутамид из комплекса с бел­ком, в результате чего концентрация свободных молекул толбутамида увеличива­ется и его гипогликемический эффект усиливается.

Взаимодействие лекарственных веществ в процессе ме­таболизма

Метаболизм многих лекарственных веществ осуществляется микросомальны-ми ферментами печени. Некоторые лекарственные вещества способны изменять их активность. Индуцируют (повышают) активность ферментов печени фенобар­битал, рифампицин, фенитоин. На их фоне метаболизм некоторых лекарствен­ных веществ (дигоксина, доксициклина, хинидина) повышается, что приводит к их быстрой инактивации и снижению терапевтического эффекта. Ингибируют (уменьшают) активность ферментов печени хлорамфеникол, бутадион, цимети-дин. В этом случае метаболизм таких веществ, как фенитоин, толбутамид, тео-филлин, кофеин снижается, их действие усиливается и могут появиться токси­ческие эффекты. Некоторые лекарственные вещества влияют на активность немикросомальных ферментов. Так, аллопуринол ингибирует фермент ксанти-ноксидазу, которая участвует в метаболизме меркаптопурина и токсическое дей­ствие последнего на систему кроветворения резко возрастает.

Взаимодействие лекарственных веществ в процессе вы­ведения из организма

Основной орган выведения лекарственных веществ и их метаболитов - почки и поэтому рН мочи играет большую роль в экскреции многих лекарственных ве­ществ. Этот показатель регулирует степень ионизации молекул, а ионизация оп­ределяет их реабсорбцию, т.е. обратное всасывание в почечных канальцах. При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение слабоще­лочных веществ (кофеина, морфина, эритромицина), поэтому их действие ослаб­ляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, бутадиона, тетрацик­лина, сульфаниламидов) и их эффекты снижаются.

Б)Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ проявляется в процессе реализации их фармакологических эффектов. Чаще все­го такое взаимодействие наблюдается при одновременном применении агонис-тов и антагонистов в отношении соответствующих рецепторов. Например, бло-каторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норадреналина, изадрина соответственно).

Симпатолитики (резерпин, гуанетидин) ослабляют действие симпатомимети-ка эфедрина, поскольку оказывают противоположное влияние на выделение но­радреналина из окончаний адренергических нервов.

К ослаблению эффектов приводит одновременное применение лекарственных препаратов, действующих противоположным образом на системы организма, на-

Пример, угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих (пси­хостимуляторы) ЦНС.

К усилению действия приводит одновременное применение лекарственных препаратов, вызывающих один и тот же эффект.

Имея четкие представления о видах взаимодействия лекарственных средств, провизор может корректировать нежелательные последствия для больного при одновременном приеме двух или нескольких лекарственных препаратов. Для этого есть следующие возможности:

• 
  принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30-40-60 мин;
• 
  заменить один из лекарственных препаратов на другой;
• 
  изменить режим дозирования препаратов (изменить дозу и интервалы между введениями);
• 
  отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют нега­тивных последствий взаимодействия одновременно назначенной комбинации препаратов).

3.4. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависят от вре­мени суток, что связано с периодическими (циклическими) изменениями актив­ности ферментов и других эндогенных биологически активных веществ, а также с другими ритмическими процессами в организме. Изучением ритмических процес­сов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занима­ется хронобиология (от греч. chronos - время) - относительно новое направ­ление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лекарственных веществ в зависимости от времени введения и влияние лекарственных веществ на биологические ритмы.

Биологические ритмы - это периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или про­цесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos - сред­ний, и первой буквы слова ритм) - это среднесуточный уровень ритма, т.е. сред­нее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3.2).

Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, на­пример, циркадианные (околосуточные, от лат. circa - около, dies - день) - с пе­риодом 20-28 ч; околочасовые - с периодом от 3 до 20 ч; инфрадианные - с пе­риодом 28-96 ч; околонедельные - 4-10 сут; околомесячные - 25-35 сут и т.д.

Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов организма человека (табл. 3.1).

В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия.

Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасыва­ния, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ.

Хронестезия - это ритмические изменения чувствительности и реактив­ности организма к лекарственному веществу в течение суток.

П оказатели функции клетки, органа, физиологической системы, целого организма

Таблица 3.1. Циркадианная система здорового человека (по Ф.Халбергу)

Показатели	Акрофаза (время Максимальных значений, ч)
Температура (t)	16-18
Пульс (pis)	15-16
Частота дыхания	13-15
АД (систолическое)	15-18
Эритроциты крови	11-12
Лейкоциты	21-23
Т-лимфоциты	0-1
В-лимфоциты	4-5
Гормоны плазмы крови:
Кортизол	8-11
17-гидроксикортикостерон	8-11
цАМФ	8-11
Ренин	18
Тестостерон	8-9
Тироксин	14-15
Общий белок крови	17-9
Фибриноген	18
Билирубин	10
Трансаминаза	8-9
Холестерин	18
Азот мочевины	22-23

Хронергия - совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на вели­чину фармакологического эффекта лекарственного вещества. Эффект от приме­нения одной и той же дозы вещества проявляется неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы

суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наи­более активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч.

Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фармакокинети-ческих параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасы­вается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром.

Данные об изменении концентрации некоторых лекарственных веществ в те­чение суток приведены в таблице 3.2.

Таблица 3.2. Хронофармакокинетика (A. Reinberg, M. Smolensky)

Препарат	Время введения, ч	Показатели исследования	Суточные изменения фармако-кинетических параметров
Ацетилсалициловая (1,5 г однократно)	6 10 18 20	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой наибольшие в 6 ч утра, наи­меньшие - в 23 ч
Индометацин (100 мг однократно)	7; 11 15; 19	Концентрация в плазме крови	Высокий пик концентрации в 8 ч, самое быстрое исчезновение лекарственного вещества в 19 ч
Теофиллин (4 мг/кг многократно)	7	Концентрация в плазме крови и в слюне	Высокий пик концентрации в 7 ч
Пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан - 80 мг однократно)	2 8	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой меньше после введения пре­парата в 14 ч по сравнению с 8, 20 и 2 ч ночи
Эритромицин (250 мг х 4)	2	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации наибольший ~ в 11ч 30 мин, S -в 12 ч max
Цисплатин (60 мг/м 2 в/в)	6	Экскреция с мо­чой и креатин мочи	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой наибольшие в 6 ч, нефротоксичность минимальна в 18 ч

Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств име­ет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зави­симости от времени их приема. При традиционной терапии назначают установ­ленные дозы (например - по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствитель­ности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.

Цель хронотерапии - достижение максимального лечебного эффекта при наи­меньших затратах лекарственного вещества и, следовательно, уменьшении по­бочных эффектов.

На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова и ВМА им. СМ. Кирова были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда лекарственных веществ. Так, наибольшая чувствительность к дей-

Ствию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устой­чивость - в 10 ч утра.

Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарствен­ных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, биожень­шеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь-март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в лет­нее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в ве­сенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка от­сутствует в широком диапазоне исследованных доз.

Фармакодинамика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) - раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ.

Влияние лекарственных веществ на функции органов и систем обусловлено прямым или косвенным действием веществ на биохимические субстраты, которые опосредуют те или иные функции органов. Большинство лекарственных веществ взаимодействует с функционально значимыми макромолекулами или их фрагментами, которые обозначают как специфические рецепторы. Специфические рецепторы могут находиться в клеточной мембране (холинорецепторы, адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, ГАМК-рецепторы, бензодиазепиновые рецепторы и др.), в цитоплазме клеток (рецепторы стероидных гормонов), клеточных ядрах (рецепторы ряда противоопухолевых средств). Кроме того, в качестве специфических рецепторов рассматриваются активные центры ряда ферментов (ацетилхолинэстеразы, моноаминоксидазы и др.). Некоторые специфические рецепторы (например, н-холинорецепторы скелетных мышц) выделены в изолированном виде и установлено их химическое строение. Структура многих специфических рецепторов неизвестна и о их существовании судят по косвенным показателям.

Взаимодействие лекарственных веществ со специфическими рецепторами может осуществляться за счет различных химических связей, имеющих неодинаковую прочность. Такого рода связи обеспечивают обычно временное, обратимое соединение лекарственных веществ с рецепторами. В отдельных случаях образуются ковалентные связи между веществом и рецептором, что обусловливает длительное, иногда необратимое действие лекарственных средств (например, алкилирующих противоопухолевых препаратов).

Прочность связывания вещества с рецепторами обозначают термином «аффинитет». Вещества, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать по отношению к ним разным аффинитетом. При этом вещества с более высоким аффинитетом могут вытеснять из соединения с рецепторами вещества с меньшим аффинитетом.

Способность лекарственных веществ вследствие их взаимодействия со специфическими рецепторами вызывать биохимические или физиологические реакции обозначают как их внутреннюю активность. Максимальный эффект может быть достигнут при «оккупации» веществом лишь части специфических рецепторов.

Вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называют агонистами. При этом вещества с высокой внутренней активностью называют полными агонистами, а вещества с низкой внутренней активностью - частичными (парциальными) агонистами. Вещества, обладающие аффинитетом, но не имеющие внутренней активности и препятствующие действию агонистов, называют антагонистами. Фармакологическое действие антагонистов проявляется в ослаблении или устранении эффектов агонистов. Вещества могут действовать как агонисты в отношении одних подтипов рецепторов и как антагонисты в отношении других. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты.

Специфические рецепторы могут иметь одни и те же или разные места связывания для агонистов и антагонистов. В случае, когда места связывания агониста и антагониста одни и те же и блокирующее действие антагониста полностью устраняется при повышении количества агониста, антагонизм этих веществ называют конкурентным. При различии мест связывания агониста и антагониста их взаимодействие определяют как неконкурентный антагонизм.

Стимулируя специфические рецепторы, агонисты вызывают изменения функций органов и систем (например, изменяют силу и частоту сокращений сердца, АД, тонус гладких мышц внутренних органов, секрецию желез и т.д.) Такие изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества. Фармакологические эффекты антагонистов определяются тем, что они препятствуют действию эндогенных или вводимых в организм агонистов специфических рецепторов (например, антагонист м-холинорецепторов атропин препятствует действию их агониста ацетилхолина). В связи с этим выраженность фармакологических эффектов антагонистов зависит от величины эффектов агонистов, действие которых антагонисты устраняют.

В отдельных случаях фармакологические эффекты лекарственных веществ не связаны с их влиянием на какие-либо специфические рецепторы. Так, осмотические диуретики (маннит и др.) не влияют на специфические рецепторы почек. Их действие определяется повышением осмотического давления фильтрата в почечных канальцах, в связи с чем нарушается реабсорбция воды. По-видимому, нет специфических рецепторов для ингаляционных средств для наркоза, спирта этилового; их фармакологические эффекты связаны с аккумуляцией этих веществ в клеточных мембранах и нарушением функции мембран.

Способы, которыми лекарственные вещества вызывают те или иные фармакологические эффекты, обозначают термином «механизмы действия». Это понятие используют для объяснения действия лекарственных веществ на молекулярном, органном и системном уровне.

К фармакодинамике относят также виды действия лекарственных средств. Различают местное, резорбтивное и рефлекторное действие, главное и побочное, прямое и косвенное, обратимое и необратимое, избирательное и неизбирательное, терапевтическое и токсическое действие. Под местным подразумевают действие, развивающееся в месте введения лекарственного вещества. Местное действие характерно для местноанестезирующих и вяжущих средств. Резорбтивным обозначают такое действие лекарственных веществ, которое развивается после их всасывания (резорбции) и попадания в общий кровоток. Рефлекторное действие развивается в результате влияния веществ на экстеро- и интерорецепторы, что приводит к изменениям возбудимости соответствующих нервных центров и функций каких-либо внутренних органов. Рефлекторное действие может проявляться, например, при применении раздражающих средств.

Главным (основным) называют действие веществ, которое используется в лечебных или профилактических целях в каждом конкретном случае (в других случаях оно может быть побочным). Нежелательное действие лекарственных веществ при их применении в терапевтических дозах называют побочным. Примером прямого действия может быть эффект сердечных гликозидов на сердце, а возникающее при этом увеличение диуреза, связанное с улучшением кровоснабжения почек, расценивают как косвенное действие препаратов данной группы. Большинство лекарственных средств действует обратимо, однако возможно и необратимое действие, например блокада ацетилхолинэстеразы фосфорорганическими соединениями.

Избирательным считают действие лекарственных веществ в том случае, если они взаимодействуют с функционально одинаковыми рецепторами и не влияют на другие рецепторы. Примером избирательного действия является мышечно-расслабляющее действие ряда курареподобных средств (например, ардуана, векурония), которые взаимодействуют только с н-холинорецепторами скелетных мышц и в терапевтических дозах мало влияют на другие органы и системы. Однако полная избирательность действия практически не встречается, в связи с чем вместо термина «избирательное действие» часто употребляют термин «преимущественное действие». Большинство веществ оказывают влияние одновременно на многие органы и системы организма и, таким образом, действуют неизбирательно.

Каждое лекарственное средство принято использовать в определенном диапазоне доз или концентраций, которые называют терапевтическими. Действие лекарств в этих дозах или концентрациях называют терапевтическим, а действие лекарственных веществ в дозах и концентрациях, которые превышают терапевтические, обозначают как токсическое.

Фармакодинамика лекарственных веществ зависит от их свойств, способов их применения и особенностей организма, на который эти вещества воздействуют. Важнейшим фактором, определяющим действие лекарственных веществ, является их химическое строение. Обычно соединения со сходной химической структурой (например, барбитураты, бензодиазепины) обладают сходной фармакодинамикой. Иногда очень близкие по строению вещества проявляют неодинаковое и даже противоположное действие (например, эстрогены и андрогены). Определенное значение для фармакодинамики лекарственных средств могут иметь и их физические и физико-химические свойства: растворимость в воде и липидах, летучесть, степень диссоциации и др.

Действие лекарственных средств в значительной степени зависит от их дозы или концентрации. Как правело, при увеличении дозы увеличивается и величина фармакологических эффектов. Наиболее характерна s-образная зависимость между дозой вещества и величиной его эффекта: при повышении дозы увеличение эффекта вначале происходит постепенно, затем более быстро и вновь постепенно; дальнейшее повышение дозы мало изменяет величину эффекта. При сопоставлении активности двух веществ сравнивают их эквиэффективные дозы (обычно дозы 50% эффекта, сокращенно обозначаемыекак ЭД 50). Считают, что вещество А активнее вещества Б во столько раз, во сколько ЭД 50 вещества А меньше ЭД 50 вещества Б. Для клиники более важно понятие «эффективность» лекарственных веществ, которую определяют по величине максимального эффекта. например, если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше максимального эффекта вещества Б, считают, что вещество А в 2 раза эффективнее вещества Б. Показатели активности и эффективности не всегда совпадают: лекарственное средство может быть более активно, но менее эффективно по сравнению с другим препаратом той же фармакологической группы.

Действие лекарственных веществ зависит от порядка их назначения, т.е. времени, частоты и повторности введения. Зависимость действия лекарственных веществ от времени назначения относится к разделу хронофармакологии .

Наибольший терапевтический эффект в результате систематического применения лекарственных средств достигается при оптимальной частоте введения препарата, обеспечивающей непрерывное поддержание его терапевтической концентрации в крови.

При повторных введениях эффект лекарственного вещества может усиливаться или ослабляться. Усиление эффекта при этом может быть связано с материальной или функциональной кумуляцией вещества. Снижение величины фармакологического эффекта вещества при его повторных введениях обозначают термином «привыкание». Термин «толерантность» чаще используют для обозначения привыкания к токсическому. действию веществ (см. Привыкание к лекарственным средствам ). Быстрое развитие привыкания (в течение нескольких часов) обозначают термином «тахифилаксия». При повторных введениях лекарственных средств к ним может развиться лекарственная зависимость .

Фармакодинамика лекарственных веществ может изменяться при их совместном применении. Одновременно назначенные два лекарственных средства могут усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие друг друга. Различают следующие виды синергизма: аддитивное действие (простое суммирование эффектов), потенцирование (значительное усиление эффектов), прямой синергизм, косвенный синергизм. Антагонизм также может быть прямым и косвенным. Антагонизм, связанный с химическим или физико-химическим взаимодействием двух веществ, обозначают как антидотизм, а вещества, ослабляющие по такому принципу действие других веществ, - антидотами.

На фармакодинамику лекарственных веществ могут оказывать влияние пол, возраст, функциональные и патологические состояния, а также генетические особенности организма. Так, мужчины более устойчивы к токсическому действию веществ, которые инактивируются микросомальными ферментами печени. Это связано с тем, что андрогены стимулируют активность указанных ферментов. Система микросомальных ферментов несовершенна у новорожденных и в значительной степени утрачивает свою активность в пожилом возрасте. Поэтому новорожденные и лица пожилого возраста более чувствительны к действию многих лекарственных средств по сравнению с людьми среднего возраста. Лекарственные средства, стимулирующие какие-либо функции, более эффективны на фоне их угнетения, например стимуляторы ц.н.с. более эффективны на фоне угнетения ц.н.с., гормональные препараты более эффективны на фоне угнетения продукции соответствующих гормонов. Наоборот, вещества угнетающего действия более эффективны на фоне активации соответствующих функций. Некоторые лекарственные препараты (жаропонижающие средства, антидепрессанты и др.) оказывают терапевтическое действие только в условиях патологии. Генетически обусловленные энзимопатии могут быть причиной необычных реакций на лекарственные средства (

Что входит в понятие "фармакодинамика"?

$Механизмы действия.

Превращение лекарственных веществ в организме.

$Фармакологические эффекты.

Распределение лекарственных веществ в организме.

$Локализация действия.

$Виды действия.

Действие лекарственного вещества, возникающее в месте нанесения вещества:

Резорбтивное.

$Местное.

Действие лекарственного вещества, развивающееся после его всасывания:

Местное.

$Резорбтивное.

При местном применении лекарственное вещество может оказывать:

$Местное действие.

$Прямое действие.

$Рефлекторное действие.

Правильных ответов нет.

Рефлекторным называют действие, которое возникает при стимуляции лекарственным веществом рецепторов:

$Афферентного звена рефлекса.

Центральных звеньев рефлекса.

Эфферентного звена рефлекса.

Основные "мишени" для действия лекарственных веществ:

Структурные белки.

$Ионные каналы.

$Специфические рецепторы.

$Ферменты.

$Транспортные системы.

Специфические рецепторы - это:

Рецепторы, существующие в организме для лекарственных веществ.

$Рецепторы, существующие в организме для эндогенных лигандов (медиаторов, гормонов и т. п.), с которыми могут взаимодействовать лекарственные вещества.

Внутренняя активность - это:

Способность вещества связываться со специфическими рецепторами.

$Способность вещества при связывании со специфическими рецепторами стимулировать их и вызывать эффект.

Способность вещества при связывании со специфическими рецепторами блокировать их и вызывать эффект.

Аффинитет - это:

$Способность вещества связываться со специфическими рецепторами.

Способность вещества стимулировать специфические рецепторы.

Способность вещества вызывать эффект при взаимодействии со специфическими рецепторами.

Вещества, обладающие низкой внутренней активностью, называются:

Агонисты-антагонисты.

$Частичные агонисты.

Антагонисты.

Полные агонисты.

Вещества, обладающие высокой внутренней активностью, называются:

Агонисты-антагонисты.

Частичные агонисты.

Антагонисты.

$Полные агонисты.

Лекарственные вещества, возбуждающие одни рецепторы и блокирующие другие, обозначают как:

$Агонисты-антагонисты.

Частичные агонисты.

Антагонисты.

Полные агонисты.

Аффинитет (сродство) вещества к рецепторам характеризуется:

Константой элиминации.

$Константой диссоциации.

Константой ионизации.

Лекарственные вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью при взаимодействии со специфическими рецепторами, называются:

$Агонистами.

Антагонистами.

Агонистами-антагонистами.

Вещества, которые обладают аффинитетом к специфическим рецепторам, не имеют внутренней активности и препятствуют действию на рецепторы эндогенных лигандов и агонистов, называются:

$Антагонистами.

Частичными агонистами.

Агонистами-антагонистами.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают максимальную стимуляцию рецепторов и максимальную реакцию, называются:

$Полными агонистами.

Частичными агонистами.

Агонистами-антагонистами.

Антагонистами.

Вещества, вызывающие при стимуляции специфических рецепторов реакцию, меньшую, чем максимальная, называются:

Полными агонистами.

$Частичными агонистами.

Агонистами-антагонистами.

Антагонистами.

Мерой активности лекарственного вещества являются:

Величина полумаксимального эффекта.

Величина максимального эффекта.

$Доза, в которой вещество вызывает полумаксимальный эффект (ЭД50).

$Минимальная эффективная доза вещества.

$Средняя терапевтическая доза вещества.

$Доза, в которой вещество вызывает эффект, равный половине максимального эффекта.

Доза, равная половине высшей терапевтической дозы вещества.

$Является мерой активности вещества.

Является мерой эффективности вещества.

Об эффективности лекарственного вещества можно судить:

По минимальной эффективной дозе.

$По величине максимального эффекта.

По дозе, в которой вещество вызывает максимальный эффект.

Каким термином обозначают необычные реакции на лекарственные вещества, связанные, как правило, с генетически обусловленными энзимопатиями и возникающие при первом введении веществ?

Сенсибилизация.

Тахифилаксия.

$Идиосинкразия.

Абстиненция.

Привыкание.

Идиосинкразия - это:

$Необычная реакция организма на первое введение лекарственного вещества.

Повышение чувствительности организма к лекарственному веществу.

Накопление в организме лекарственного вещества.

Уменьшение эффекта при повторном введении лекарственного вещества.

Какие явления могут возникать при повторном введении лекарственных веществ?

$Привыкание.

$Тахифилаксия.

Потенцирование.

$Лекарственная зависимость.

$Кумуляция.

Кумуляция - это:

Ослабление чувствительности к лекарственному веществу при его повторных введениях.

$Усиление действия лекарственного вещества при его повторных введениях, связанное с накоплением лекарственного вещества или его эффекта.

Виды кумуляции:

$Материальная.

$Функциональная.

Психическая.

Физиологическая.

Физическая.

Как называется накопление в организме лекарственного вещества при его повторных введениях?

Функциональная кумуляция.

$Материальная кумуляция.

При повторных введениях лекарственного вещества отмечается ослабление его эффекта. Это характерно для:

Материальной кумуляции.

Функциональной кумуляции.

$Привыкания.

$Тахифилаксии.

Идиосинкразии.

Что характерно для привыкания к лекарственному веществу при его повторных введениях?

Непреодолимое стремление к повторному приему лекарственного вещества.

Усиление действия лекарственного вещества.

$Ослабление действия лекарственного вещества.

$Необходимость увеличения дозы вещества для получения прежнего эффекта.

Абстиненция (психосоматические расстройства) при отмене лекарственного вещества.

Тахифилаксия - это:

Повышение чувствительности к лекарственному веществу при его повторных введениях.

Необычная реакция на лекарственное вещество при его первом введении.

Ослабление эффекта лекарственного вещества после его продолжительного применения.

$Снижение эффекта лекарственного вещества после его введения с небольшими интервалами (быстрое привыкание).

Непреодолимое стремление к повторным приемам лекарственного вещества характерно для:

Кумуляции.

Тахифилаксии.

$Лекарственной зависимости.

Привыкания.

Идиосинкразии.

Виды лекарственной зависимости:

$Психическая.

$Физическая.

Физиологическая.

Психологическая.

Что характеризует физическую лекарственную зависимость?

$Улучшение самочувствия после приема лекарственного вещества.

Возможность быстрой отмены препарата при лечении лекарственной зависимости.

$Абстинентный синдром (психосоматические нарушения) при отмене препарата.

$Необходимость постепенной отмены препарата при лечении физической зависимости.

Синдром абстиненции:

Улучшение самочувствия после прекращения приема лекарственного вещества.

$Психосоматические нарушения после прекращения приема лекарственного вещества.

Возникает при прекращении приема любого лекарственного вещества.

$Возникает при прекращении приема вещества, вызывающего физическую зависимость.

Возникает при прекращении приема вещества, вызывающего психическую зависимость.

Прекращение приема вещества, вызывавшего психическую зависимость, характеризуется:

$Психическим дискомфортом.

Психосоматическими нарушениями (абстинентный синдром).

Какие явления могут возникать при комбинированном применении лекарственных веществ?

$Суммирование эффектов.

$Антагонизм.

$Потенцирование.

Сенсибилизация.

Привыкание.

$Синергизм.

Идиосинкразия.

Синергизм:

$Усиление эффекта при взаимодействии лекарственных веществ.

Ослабление эффекта при совместном введении лекарственных веществ.

Отметить две основные разновидности синергизма при взаимодействии лекарственных веществ:

Агонизм.

$Суммация эффектов (аддитивное взаимодействие).

$Потенцирование.

Потенцирование:

Суммация эффектов лекарственных веществ при их взаимодействии.

$Эффект при взаимодействии лекарственных веществ превышает сумму их эффектов.

Усиление эффекта при повторном введении лекарственного вещества.

Суммация (аддитивный эффект):

Достижение эффекта при комбинировании лекарственных веществ, превышающего сумму эффектов отдельных веществ.

$Достижение эффекта при комбинировании лекарственных веществ, равного сумме эффектов отдельных веществ.

Усиление эффекта при повторном введении лекарственного вещества.

Антагонизм

Ослабление эффекта лекарственного вещества при его повторных введениях.

$Ослабление эффекта лекарственного вещества другим лекарственным веществом.

Усиление эффекта лекарственного вещества другим лекарственным веществом.

Терапевтическая широта (широта терапевтического действия) лекарственного вещества определяется диапазоном между:

Минимальной эффективной и минимальной токсической дозами.

Минимальной эффективной и средней терапевтической дозами.

$Минимальной эффективной и максимальной безопасной дозами.

$Средней терапевтической и максимальной безопасной дозами.

Терапевтический индекс лекарственного вещества:

Сумма минимальной эффективной и максимальной безопасной доз.

Разность максимальной безопасной и минимальной эффективной доз.

Произведение максимальной безопасной и минимальной эффективной доз.

$Отношение максимальной безопасной и минимальной эффективной доз.

Каким термином обозначают нежелательное действие лекарственных веществ при их применении в терапевтических дозах?

$Побочное действие.

Токсическое действие.

Нежелательное действие лекарственного вещества, возникающее при его применении в дозах, превышающих терапевтические, называют:

Побочным действием.

$Токсическим действием.

Что характерно для побочных эффектов лекарственного вещества неаллергической природы?

$Возникают при применении вещества в терапевтических дозах.

$Относятся к спектру фармакологического действия лекарственного вещества.

Выраженность эффектов не зависит от дозы.

$Выраженность эффектов возрастает с увеличением дозы.

Что характерно для аллергических реакций на лекарственное вещество?

$Возникают при использовании вещества в любой дозе.

Относятся к спектру фармакологического действия лекарственного вещества.

$Обычно возникают при повторном введении лекарственного вещества.

Обычно возникают при первом введении лекарственного вещества.

Побочные эффекты неаллергической природы при увеличении дозы лекарственного вещества:

$Усиливаются.

Не изменяются.

Уменьшаются.

Каким термином обозначают действие лекарственных веществ во время беременности, которое приводит к возникновению врожденных уродств?

Мутагенное действие.

Фетотоксическое действие.

$Тератогенное действие.

Эмбриотоксическое действие.

Канцерогенное действие.

Мутагенное действие.

Эмбриотоксическое действие лекарственных веществ - это:

$Неблагоприятное действие на эмбрион, не сопровождающееся развитием врожденных уродств.

Действие лекарственных средств на эмбрион, сопровождающееся развитием врожденных уродств, обозначают термином:

Мутагенное действие.

$Тератогенное действие.

Эмбриотоксическое действие.

Фетотоксическое действие.

Тератогенное действие лекарственных веществ наиболее вероятно:

$В первые 3 месяца беременности.

Между 4-м и 6-м месяцем беременности.

В более поздние сроки беременности.

Фетотоксическое действие - это:

$Неблагоприятное действие на плод, не приводящее к развитию врожденных уродств.

Неблагоприятное действие на эмбрион, не приводящее к развитию врожденных уродств.

Действие на эмбрион, приводящее к развитию врожденных уродств.

Неблагоприятное действие на эмбрион, не сопровождающееся развитием врожденных уродств, обозначают термином:

Мутагенное действие.

Тератогенное действие.

$Эмбриотоксическое действие.

Фетотоксическое действие.

Неблагоприятное действие на плод во II-III триместре беременности обозначают термином:

Мутагенное действие.

Тератогенное действие.

Эмбриотоксическое действие.

$Фетотоксическое действие.

Мутагенное действие лекарственного вещества - это:

Неблагоприятное действие на эмбрион, приводящее к врожденным уродствам.

$Повреждение генетического аппарата, приводящее к изменению генотипа потомства.

Неблагоприятное действие на эмбрион, не вызывающее врожденных уродств.

Неблагоприятное действие на плод, замедляющее его развитие.

Действие на плод, приводящее к развитию опухолей.

$Под влиянием веществ может изменяться синтез микросомальных ферментов.

$При комбинированном применении действие веществ может ослабляться.

Лекарственные вещества могут не оказывать побочного действия.

$Полные агонисты отличаются от частичных агонистов более высокой внутренней активностью.

Отметьте правильные утверждения:

Тахифилаксия - это необычная реакция на лекарственное вещество.

$При потенцировании общий эффект двух веществ превышает сумму их эффектов.

Все вещества действуют через посредство специфических рецепторов.

Отметьте правильные утверждения:

Антагонисты обладают аффинитетом и внутренней активностью.

Привыкание - это непреодолимое стремление к повторным приемам лекарственного вещества.

Психическая лекарственная зависимость характеризуется выраженной абстиненцией при отмене вещества.

$Величина эффекта лекарственного вещества может изменяться в зависимости от времени суток.

Отметьте правильные утверждения:

$Побочные эффекты лекарств могут быть опасны для жизни.

Полные агонисты обладают высоким аффинитетом и низкой внутренней активностью.

$Действие лекарств может зависеть от времени суток.

$Изменение наследственности под влиянием лекарств - мутагенное действие.

Отметьте правильные утверждения:

Об относительной эффективности двух веществ судят по их ЭД50.

$Частичные агонисты обладают аффинитетом к специфическим рецепторам и низкой внутренней активностью.

Об относительной активности двух веществ судят по соотношению их максимальных эффектов.

Отметьте правильные утверждения:

Полные агонисты отличаются от частичных агонистов сродством к специфическим рецепторам.

$Частичные агонисты могут уменьшать эффект полных агонистов.

Агонисты не обладают аффинитетом к специфическим рецепторам.

$Антагонисты отличаются от агонистов отсутствием внутренней активности при взаимодействии со специфическими рецепторами.

Отметьте правильные утверждения:

Антагонисты не обладают аффинитетом к специфическим рецепторам.

$Антагонисты обладают аффинитетом к специфическим рецепторам.

$Активность веществ определяют по величине средних эффективных доз.

Отметьте правильные утверждения:

Циркадные циклы - это месячные циклы действия лекарств.

$Внутренняя активность - это способность веществ стимулировать специфические рецепторы.

$Эффективность веществ определяется величиной их максимального эффекта.

Отметьте правильные утверждения:

Побочные эффекты - это нежелательные эффекты, неопасные для жизни.

$Антагонисты ослабляют действие частичных агонистов.

Внутренняя активность характеризуется способностью вещества связываться с рецептором.

$Внутренняя активность характеризуется способностью вещества стимулировать рецептор.

Отметьте правильные утверждения:

Накопление лекарственного вещества в организме при повторных введениях называют функциональной кумуляцией.

$Увеличение эффекта лекарственного вещества при повторных введениях наблюдается при кумуляции.

$Тахифилаксия - это быстрое ослабление эффекта лекарственного вещества при его повторных введениях.

Стремление к повторным приемам лекарственного вещества обозначается как привыкание.

Отметьте правильные утверждения:

Мутагенное действие лекарственного вещества - токсическое действие на эмбрион, вызывающее врожденные уродства.

$Тератогенное действие лекарственного вещества наиболее вероятно при его применении в I триместре беременности.

$Эмбриотоксическое действие лекарственного вещества не приводит к возникновению врожденных уродств.

Отметьте правильные утверждения:

Понятие "фармакодинамика" включает всасывание, распределение, депонирование, биотрансформацию и выведение лекарственных веществ.

$Понятие "фармакодинамика" включает фармакологические эффекты, виды действия, механизмы и локализацию действия.

$На фармакокинетику и фармакодинамику веществ могут влиять пол, возраст, патологические состояния, время введения и дозы веществ.

Отметьте правильные утверждения:

$Основные "мишени" для действия лекарственных веществ - специфические рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы.

$Лекарственные вещества могут оказывать терапевтическое действие, не взаимодействуя с клетками.

Специфические рецепторы - рецепторы, существующие в организме для взаимодействия с лекарственными веществами.

$Специфические рецепторы существуют в организме для взаимодействия с эндогенными лигандами; с этими рецепторами могут взаимодействовать и лекарственные вещества.

Отметьте правильные утверждения:

Антагонисты не обладают аффинитетом к специфическим рецепторам.

$Антагонисты обладают аффинитетом, но не проявляют внутренней активности при взаимодействии со специфическими рецепторами.

Полные агонисты отличаются от частичных агонистов аффинитетом к специфическим рецепторам.

$Полные агонисты отличаются от частичных агонистов величиной внутренней активности.

$Частичные агонисты могут ослаблять действие полных агонистов.

Отметьте правильные утверждения:

$Идиосинкразия - это необычная реакция на лекарственное вещество при его первом введении.

$Идиосинкразия обычно связана с врожденными энзимопатиями.

При повторных введениях лекарственного вещества возможны кумуляция, привыкание, тахифилаксия, аддитивный эффект, потенцирование, лекарственная зависимость.

Отметьте правильные утверждения:

$Явления, развивающиеся при повторных введениях лекарственных веществ: кумуляция, привыкание, тахифилаксия, лекарственная зависимость.

Виды кумуляции - психическая и физическая.

$Виды кумуляции - материальная и функциональная.

Привыкание - это снижение чувствительности к лекарственному веществу при его повторных введениях с небольшими интервалами.

$Тахифилаксия - это снижение чувствительности к лекарственному веществу при его повторных введениях с небольшими интервалами.

Отметьте правильные утверждения:

$Лекарственная зависимость - это непреодолимое стремление к повторным приемам лекарственного вещества.

Привыкание - это привычка к лекарственному веществу, побуждающая больного к его повторным приемам.

Психическая зависимость характеризуется абстиненцией при отмене лекарственного вещества.

$Абстиненция возникает при отмене лекарственного вещества, вызывающего физическую зависимость.

Отметьте правильные утверждения:

$Лекарственные вещества могут изменять активность микросомальных ферментов печени.

$Индукторы микросомальных ферментов печени могут ослаблять действие других лекарственных средств.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени могут ослаблять действие других лекарственных средств.

$Ингибиторы микросомальных ферментов печени можно использовать для уменьшения образования токсичных метаболитов лекарственных средств.

$Индукция микросомальных ферментов может являться одной из причин привыкания к лекарственному веществу.

Отметьте правильные утверждения:

Об относительной эффективности веществ судят по соотношению их ЭД50.

$Об относительной активности веществ судят по соотношению их ЭД50

$Об относительной эффективности веществ судят по соотношению их максимальных эффектов.

Об относительной активности веществ судят по соотношению их максимальных эффектов.

Отметьте правильные утверждения:

Терапевтическая широта - это диапазон между средней терапевтической и минимальной токсической дозами лекарственного вещества.

$Терапевтическая широта - это диапазон между минимальной эффективной и максимальной безопасной дозами лекарственного вещества.

Терапевтический индекс - это соотношение между минимальной токсической и средней терапевтической дозами лекарственного вещества.

$Терапевтический индекс - это соотношение между максимальной безопасной и минимальной эффективной дозами лекарственного вещества.

$Терапевтическая широта и терапевтический индекс - это показатели безопасности лекарственного вещества.

Отметьте правильные утверждения:

$Выраженность эффекта лекарственных веществ может меняться в зависимости от времени введения (т. н. циркадных ритмов).

$Выраженность и направленность эффекта лекарственных веществ может меняться в зависимости от пола больного.

$Выраженность эффекта лекарственных веществ может зависеть от возраста больного.

Время введения, пол и возраст больных не влияют на выраженность и направленность действия лекарственных веществ.

Отметьте правильные утверждения:

$Побочные эффекты - это нежелательные эффекты, возникающие при применении лекарственного вещества в терапевтических дозах.

$Токсические эффекты - это нежелательные эффекты лекарственного вещества, возникающие при его использовании в дозах, превышающих терапевтические.

Побочные эффекты лекарственных веществ менее опасны, чем токсические эффекты.

$Побочные эффекты могут быть опаснее токсических эффектов.

Отметьте правильные утверждения:

Нежелательное действие лекарственного вещества на эмбрион, не приводящее к развитию врожденных уродств, - это мутагенное действие.

$Нежелательное действие лекарственного вещества на эмбрион, приводящее к развитию врожденных уродств, - это тератогенное действие.

$Нежелательное действие лекарственного вещества на плод - это фетотоксическое действие.

$Изменение под влиянием лекарственного вещества генотипа потомства - это мутагенное действие.

Вопросы логического редактора

$Частичные агонисты могут уменьшать эффект полных агонистов,

$так как, занимая те же рецепторы, обладают меньшей внутренней активностью.

$Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью;

Полные агонисты обладают аффинитетом и низкой внутренней активностью;

Полные агонисты обладают аффинитетом и не обладают внутренней активностью;

Полные агонисты обладают низкой внутренней активностью и высоким аффинитетом;

$Частичные агонисты обладают аффинитетом и низкой внутренней активностью;

Частичные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью;

Частичные агонисты обладают аффинитетом и не обладают внутренней активностью;

Частичные агонисты обладают низким аффинитетом и максимальной внутр. активностью;

$антагонисты обладают аффинитетом и не обладают внутренней активностью;

Антагонисты обладают аффинитетом и низкой внутренней активностью;

Антагонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью;

Антагонисты обладают внутренней активностью и низким аффинитетом;

$антагонисты уменьшают эффект полных агонистов,

Так как обладают более высоким аффинитетом.

Так как обладают меньшим аффинитетом.

Так как обладают большей внутренней активностью.

$Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью;

Полные агонисты обладают аффинитетом и низкой внутренней активностью;

Полные агонисты обладают аффинитетом и не обладают внутренней активностью;

Полные агонисты обладают низкой внутренней активностью и высоким аффинитетом;

$Частичные агонисты обладают аффинитетом и низкой внутренней активностью;

Частичные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью;

Частичные агонисты обладают аффинитетом и не обладают внутренней активностью;

Частичные агонисты обладают низким аффинитетом и максимальной внутр. активностью;

$антагонисты обладают аффинитетом и не обладают внутренней активностью;

Антагонисты обладают аффинитетом и низкой внутренней активностью;

Антагонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью;

Антагонисты обладают внутренней активностью и низким аффинитетом;

$антагонисты уменьшают эффект частичных агонистов,

Так как обладают более высоким аффинитетом.

Так как обладают большей внутренней активностью.

$так как, занимая те же рецепторы, не обладают внутренней активностью.

Так как обладают меньшим аффинитетом.

Период полуэлиминации – время за которое количество вещества в крови уменьшается в 2 раза.

Чем больше V d , тем больше период полуэлиминации (t ½).

1 - кровь, хорошо перфузируемые ткани

2 - плохо перфузируемые ткани

Клиренс – очищение организма от лекарства. Количественно равен V d , освобождаемого от вещества в единицу времени.

Системный (общий) клиренс:

Cl t = V d * K el

Cl t =0,693 V d / t ½

Клиренс бывает:

1. метаболический
2. экскреторный

Cl t = Cl met + Cl excr

Cl t = Cl почечный + Cl печеночный + Cl остальное

Cl почечный = C моча * V моча / C плазмы

Cl почечный (Cl r) равен объему плазмы крови, очищенной от лекарства в единицу времени (предполагается, что концентрация вещества в плазме постоянна – внутривенное капельное введение)

Определение почечного клиренса имеет смысл для веществ, которые:

1. полностью фильтруются
2. не реабсорбируется

Биодоступность – количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока в процентах от дозы (часть дозы) (F).

При внутривенном введении биодоступность составляет 100%.

Перед попадпнием в системный кровоток вещества, введенные энтерально попадают в печень, где они метаболизируются, что снижает их биодоступность.

Определение F:

AUC внутрь /AUC внутривенно =F

(AUC, AreaUnderCurve = площадь под кривой концентрации)

Биоэквивалентность – соотношение эффективности различных препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе (сходная биодоступность, сходное время достижения максимальной концентрации)

Терапевтическая концентрация вещества в крови.

Поддерживать постоянно можно только внутривенным введением.

(c max ; c min) – терапевтическая широта (коридор)

c тер зависит от:

1. объема введенного вещества (прямая зависимость)
   D/ T= c тер * Cl t
2. при энтеральном введении c11 поддерживать невозможно, возможно лишь получить колебания относительно неё
   Поддерживающие дозы:
   Dп= (c тер * Vd* T)/(1,44* F* t ½)
3. вещество необходимо назначать в течение 5 t1/2

Определение терапевтической дозы:

1. построение кривой клиренса
2. определение t ½
3. определение K Cl =ln2/t ½ =0,693/t ½
   Полулогарифмическая система:
   K Cl =tgα
4. определение Vd=D/C 0
   

Фармакодинамика.

Фармацевтический эффекты – изменения органов и систем организма при введении лекарственных средств.

Механизмы действия. Мишени:

1. рецепторы
2. ионные каналы
3. ферменты (ингибиторы АХЭ, другие ингибиторы)
4. транспортные системы (антидепрессанты, ингибиторы Na + /K + АТФазы)

Рецепторы – функционально активные макромолекулы или их фрагменты, которые селективно взаимодействуют с определенными веществами (лигандами), из-за чего возникает цепь биохимических реакций в клетке, что приводит к развитию фармацевтических эффектов.

Свойства рецепторов:

1. селективность (определяется строением)
2. лабильность (регулируется лигандами)
3. по локализации в клетке делятся на:

• мембранные
• внутриклеточные

Мембранные рецепторы:

1. непосредственно связанные с ионными каналами (Н-холинорецепторы, ГАМКа-рецепторы, Гли-рецепторы)

2. непосредственно связанные с ферментами (рецепторы к инсулину, связанные с тирозинкиназой)

3. взаимодействующие с G-белками (G s , G i ->АТФаза, G q – ФЛС). Характеризуются каскадным усилением сигнала.

• М-холинорецепторы
• рецепторы к пептидным гормонам
• рецепторы к адреналину

Количественные аспекты взаимодействия вещества с рецептором.

Обычно лекарственные вещества образуют нековалентные (ионные, ван-дер-ваальсовы связи), что определяет обратимость взаимодействия.

Исключение: феноксибензамин (α-блок рецепторов) – связывается ковалентно.

Аффиность – способность вещества связываться с рецептором.

Аффинитет – прочность связывания вещества с рецептором – количественная характеристика.

K d (константа диссоциации) – [c] вещества при которой занята ½ рецепторов в данной системе.

Получим выражение для константы диссоциации:

V 1 =k 1 [B][R] (скорость прямой реакции)

V 2 =k 2 (скорость обратной реакции)

В условиях равновесия имеем:

k 1 [B][R]=k 2

K d = k 2 / k 1 =[ B][ R]/[ BR]

Чем меньше K d , тем выше аффинитет, больше прочность связи

Используют понятие pK d (pK d =- lgK d).

Агонисты – вещества, стимулирующие рецепторы, связывающиеся с ними.

Антагонисты – вещества, связывающиеся с рецепторами, но не стимулирующие их (препятствуют другим веществам).

Внутренняя активность – способность вещества стимулировать рецепторы.

Полные агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Внутренняя активность антагонистов нулевая.

Частичные агонисты - вещества, обладающие аффинитетом, но не обладающие максимальной внутренней активностью (внутренняя активность меньше максимальной).

Агонисты-антагонисты - стимулируют одни и блокируют другие подтипы рецепторов данного вида (например опиоидные рецепторы).

Частичные агонисты – антагонисты полных агонистов.

Пример частичных агонистов :

β-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.

Факторы влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику:

Свойства вещества:

· структура

· физико-химические свойства

· доза или концентрация

Для удобства подсчета ЭД 50 шкалу абсцисс можно сделать логарифмической (см. выше)

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция веществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффинитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффинитета используют показатель pKD - отрицательный логарифм константы диссоциации, т.е. концентрации вещества, при которой занято 50% рецепторов.

Внутренняя активность - способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффекта, связанного с активацией рецептора. В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активностью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.

Агонисты -- вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.

Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.

Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами). Если действие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, такой антагонизм называют конкурентным.

Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулирует рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и препятствует действию полного агониста. Например, окспренолол -- частичный агонист в-адренорецепторов в отсутствие влияний симпатической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации окспренолол действует, как настоящий в-адреноблокатор, и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист окспренолол устраняет действие медиатора норадреналина, который по отношению к в 1 -адренорецепторам сердца является полным агонистом.

Агонисты-антагонисты -- вещества, которые по-разному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие - блокируют. Например, наркотический анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости).

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким образом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.